Inozitol

U ljudi se myo-inozitol sintetizira u raznim tkivima, kao što su testisi, mozak, bubrezi i jetra, no najveće se koncentracije sintetiziraju u bubrezima i to do čak 4 g na dan. Myo-Inozitol se sintetizira iz glukoze-6-fosfata u dva koraka. Prvo se glukoza-5-fosfat izomerizira uz pomoć enzima inozitol-1-fosfat sintaze u myo-inozitol-1-fosfat, koji se tada defosforilira uz pomoć inozitol-1-fosfataze, čime nastaje myo-inozitol. Myo-Inozitol se također prirodno javlja u raznoj hrani, tj. sva hrana biljnog i životinjskog podrijetla sadrži mjerljive količine myo-inozitola. U hrani se javlja u tri oblika, tj. u slobodnom obliku, u obliku fitične kiseline i u obliku fosfolipida koji sadrže inozitol. Najveće se koncentracije myo-inozitola ipak nalaze u voću, posebno u dinjama i agrumima, ali ne i u limunu, te mahunarkama, žitaricama i orašastim plodovima. Međutim, mahunarke i žitarice, kao sjemenke, sadrže veće količine inozitola vezanog za fosfat, tj. u obliku fitata, koji služi kao skladište fosfata u sjemenju. Inozitol u obliku fitata nije direktno biološki dostupan ljudima, tj. smatra se da je fitična kiselina slab izvor inozitola i fosfora. Također, poznato je da fitična kiselina veže minerale kao što su kalcij, magnezij, željezo i cink, čime se onemogućava njihova apsorpcija. S druge strane, inozitol se javlja i u obliku lecitina, tj. kao fosfatidil inozitol, koji se dobro apsorbira i biološki je dostupan. Najbolji životinjski izvori myo-inozitola sadrže myo-inozitol u slobodnom obliku ili upravo kao dio fosfolipida, primarno kao fosfatidil inozitola, a uključuju meso životinjskih organa (srce, bubrezi, jetra,…). Slobodan inozitol dominantan je oblik inozitola u mozgu i bubrezima, dok su fosfolipidi koji sadrže inozitol dominantan oblik u skeletnim mišićima, srcu, jetri i gušterači. Kao dodatak prehrani najčešće ga se može naći zajedno s vitaminima B kompleksa, ali nalazi se i u raznim multivitaminskim pripravcima, posebno za trudnice. Postoje i dodaci prehrani koji sadrže samo inozitol, koji se općenito u dodacima prehrani nalazi u širokom rasponu koncentracija (10 mg do 250 mg). Također, poseban je oblik inozitola, inozitol heksanikotinat, sintetiziran da bi umanjio negativne pojave uzimanja niacina (vitamina B3). Naime, inozitol heksanikotinat je inozitol koji je esterificiran sa niacinom na svih šest inozitolnih alkoholnih skupina, čija konzumacija ne uzrokuje crvenilo, jer ne sadrži slobodnu nikotinsku kiselinu.[1-8]

Svojstva
Inozitol je poliol, tj. sadrži 6 hidroksilnih skupina vezanih na cikloheksan, i stoga mu je kemijski naziv cikloheksan-1,2,3,4,5,6-heksol. Inozitol se javlja u devet mogućih stereoizomera, od kojih se u prirodi najčešće javlja cis-1,2,3,5-trans-4,6-cikloheksanheksol ili myo-inozitol. Osim myo-inozitola, ostali stereoizomeri koji se javljaju u prirodi uključuju scyllo-, muco-, D-chiro- i neo-inozitol, a mogući su izomeri i L-chiro-, allo-, epi- i cis-inozitol. myo-Inositol je bijeli kristličan prah, topljiv u vodi, i predstavlja faktor rasta za kvasce i plijesan, ali ne i za bakterije. Slatkog je okusa, upola manje sladak od saharoze, stabilan u kiselinama i bazama i temperaturama do oko 250 °C. Zbog brojnih hidroksilnikh skupina, tvori razne estere, etere i acetale. Ester heksafosforne kiseline, koja sadrži šest molekula fosfata, myo-inozitola je fitična kiselina, spoj koji stvara komplekse s fosforom i drugim mineralima, čime se smanjuje apsorpcija tih minerala. Samo myo-inozitol pokazuje biološko djelovanje.[1-5]
Metabolizam
myo-Inozitol se apsorbira aktivnim transportom, sličnim onom za glukozu, koji je ovisan o natriju i energiji. Postotak apsorbiranog inozitola je izrazito visok, čak više od 99 %. Općenito, myo-inozitol se iz fitata apsorbira manje od 50 %, što uvelike ovisi o crijevnoj flori i njihovoj sposobnosti proizvodnje potrebnih enzima za razgradnju fitata, fitaza. Također, prisutnost divalentnih kationa, kao što je kalcij, rezultira stvranjem netopljivih kompleksa kationa i fitata, čime se onemogućava njihova apsorpcija. Malo je poznato o apsorpciji fosfatidil inozitola, no pretpostavlja se da se apsorbira slično kao i fosfatidil kolin. Točnije, na fosfatidil inozitol djeluje enzim fosfolipaza koja ga pretvara u lizofosfatidil inozitol, koji se može dalje hidrolizirati u glicerofosforil inozitol te slobodan inozitol. Lizofosfatidil inozitol se može natrag pretvoriti i fosfatidil inozitol, uz pomoć aciltransferaze. Navedeni nastali spojevi se prenose u krv kao dio lipoproteina. myo-Inozitol se prenosi krvlju u slobodnom obliku, dok su manje količine fosfatidil inozitola vezane upravo za lipoproteine. myo-Inozitol ulazi u stanice na dva načina: aktivnim transportom (bubrezi, mozak) i olakšanom difuzijom (jetra). Aktivan transport zahtijeva prisutnost natrija i energije, a inhibiran je visokim razinama glukoze. Upravo iz navedenog razloga, oboljeli od šećerne bolesti koji se ne liječe imaju pogoršan prijenos inozitola u stanice i urinarno izlučivanje istog. myo-Inozitol se metabolizira u našem organzmu na tri načina: oksidira se do ugljikova dioksida (CO2), koristi se u glukoneogenezi ili za sintezu fosfolipida. Najvažniji metabolički put jest sinteza fosfolipida, s obzirom da je inozitol važan dio staničnih membrana (Vidjeti „Funkcije“). Slobodan se myo-inozitol pretvara u fosfatidil inozitol reagirajući s liponukleotidom citidin-difosfat-diacilglicerolom, uz pomoć enzima citidin-difosfat-diacilglicerol-inozitol-3-fosfatidil transferaze (fosfatidil inozitol sintetaze). Fosfatidil inozitol se tada može fosforilirati u fosfatidil-4-fosfat, fosfatidil-4,5-difosfat, fosfatidil-1,4,5-trifosfat i fosfatidil-1,3,4,5-tetrafosfat uz pomoć kinaza. Navedeni spojevi su bitni dijelovi staničnih membrana, a fosfolipidi koji sadrže inozitol bogatiji su stearinskom i arahidonskom kiselinom, u usporedbi s drugim fosfolipidima. Također, inozitol se može pretvoriti u D-glukuronsku kiselinu, koja se dalje pretvara u D-ksilulozu-5-fosfat, koja ulazi u put pentoza fosfata. S druge strane, fosfatiil inozitol se može pretvoriti u fosfatidil kolin ili fosfatidil etanolamin.[1-7]

Funkcije inozitola su:

• strukturna uloga u staničnim membranama
• stanična signalizacija

Strukturni dio staničnih membrana

Potpuna funkcija myo-inozitola nije još skroz razjašnjena, no biokemijske se funkcije myo-inozitola povezuju s njegovom strukturnom ulogom u staničnim membranama. Naime, fosfatidil-inozitol čini 5 % do 10 % ukupnih fosfolipida membrane, a skoro 50 % fosfolipida u mikrosomima stanica jetre. Većina fosfolipida u našem organizmu se sastoji od glicerola, koji ima dugolančane masne kiseline vezane na ugljike na položaju 1 i 2, a fosfat vezan na ugljik na položaju 3. Navedeni spoj se naziva fosfatidatom, tj. diacilglicerol-3-fosfatom, a u većini fosfatidata na položaju 1 se nalazi zasićeni acil, dok se na položaju 2 nalazi nezasićeni acilni ostatak. Nadalje se fosfat veže s hidroksiamino spojevima kao što je kolin, etanolamin ili serin, pri čemu nastaju fosfatidil-kolin, fosfatidil-etanolamin i fosfatidil-serin. Također, može se vezati i inozitol, pri čemu nastaje fosfatidil-inozitol, a fosfolipidi se mogu sintetizirati upravo iz navedenih spojeva. U sintezi fosfolipida važnu ulogu ima citidin trifosfat (eng. cytidine triphosphate, CTP), koji reagira s fosfatidatom pri čemu nastaje CDP-diacilglicerol, koji tada reagira s inozitolom, čime nastaje fosfatidil-inozitol i citidin monofosfat (CMP). Enzim koji katalizira ovu reakciju je CDP diacilglicerol-inozitol fosfatidiltransferaza, koju se ponekad naziva fosfatidilinozitol sintetazom. Ova se sinteza odvija u mikrosomima, a nakon sinteze fosfatidilinozitol odlazi iz mikrosoma na jednu od membrana unutar ili oko stanice. U slučaju kolina ili etanolamina, oni se prvo moraju fosforilirati uz pomoć ATP-a u fosfokolin i fosfoetanolamin, koji reagiraju s CTP pri čemu nastaje CDP-kolin i CDP-etanolamin. Tada navedeni produkti reagiraju s diacilglicerolom pri čemu nastaju fosfatidil-kolin i fosfatidil-etanolamin. Fosfatidil-serin nastaje zamjenom serina i etanolamina u fosfatidil-etanolaminu. Zbog fosfatne skupine, fosfolipidi su vrlo polarni na jednom kraju, a nepolarni na drugom kraju, a sastavni su dijelovi svih staničnih membrana, lipoproteina i žučnih micela. Masne kiseline čine nepolaran dio fosfolipida i orijentiraju se prema središtu membrane ili micele, dok je fosfatidilna skupina jako polarna i okrenuta prema vanjskoj površini, tj. prema vodenom mediju. Fosfatidil-inozitola im u značajnijim količinama u mozgu, no može ga se naći u svim stanicama, ali u mnogo manjim količinama nego što ima fosfatidil-kolina, fosfatidil-etanolamina i fosfatidil-serina. U životinjskim tkivima masne kiseline koje obično čine fosfatidil-inozitol su stearinska (položaj 1) i arahidonska (položaj 2), dok u biljnim tkivima najčešće se javlja palmitinska (položaj 1) te linolna i linolenska kiselina (položaj 2). S obzirom da većinom sadrži arahidonsku kiselinu, fosfatidil-inozitol je i njen primarni izvor. Arahidonska kiselina je potrebna za sintezu eikozanoida, uključujući prostaglandine, preko djelovanja enzima fosfolipaze A2, koja otpušta masne kiseline s položaja 2.[1-9]

Stanična signalizacija

Fosfatidil-inozitol, točnije njegovi fosforilirani derivati nazvani fosfatidilinizotidima, imaju brojne i važne uloge u staničnoj signalizaciji. Djeluju tko što se direktno vežu na citosolne proteine ili specifične citosolne domene membranskih proteina čime reguliraju funkciju brojnih proteina. Sekundarni glasnici, koji su važan dio stanične signalizacije, a koji potječu od inozitola, uključuju diacilglicerol, koji regulira neke proteine iz obitelji protein kinaze C, inozitol-1,4,5-trifosfat, koji modificira unutarstanične razine kalcija, i fosfatidilinozitol-3,4,5-bifosfat, koji je uključen u prijenos signala. Primjeri staničnih procesa koje kontroliraju fosfoinozitidi su i izlučivanje amilaze i histamina, oslobađanje inzulina, kontrakcija glatkih mišića, glikogenoliza u jetri, agregacija trombocita te sinteza DNA u fibroblastima i limfoblastima. Fosfatidil-inositol-4-fosfat nastaje djelovanjem fosfatidil-inositol-4-kinaze, dok se daljnjom fosforilacijom, uz pomoć fosfatidil-inozitol-fosfat-5-kinaze, stvara fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat. Nadalje, hidrolizom fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata, uz pomoć fosfolipaze C, nastaje diacilglicerol i inozitol-3,4,5-trifosfat, koji djeluju kao sekundarni glasnici. Fosfatidil-inozitol se može i fosforilirati uz pomoć fosfatidil-inozitol-3-kinaze čime nastaje fosfatidil-inozitol-3-fosfat, a dalje se mogu i fosforilirati i fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat i fosfatidil-inozitol-4-fosfat, pri čemu nastaju fosfatidil-inozitol-3,4,5-trifosfat i fosfatidil-inozitol-3,4-bifosfat. Točnije, fosfolipaza C dio fosfatidil-inozitola cijepa s glicerola, čime nastaje diacilglicerol i fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat. Inozitol-4,5-bifosfat odlazi u citoplazmu i fosforilira se u inozitol-1,4,5-trifosfat, koji uzrokuje otpuštanje kalcijevih iona iz nemitohondrijskih unutarstaničnih zaliha. Naime, inozitol-1,4,5-trifosfat otvara kanale prijenosa kalcija na membrani endoplazmatskog retikuluma, što uzrokuje dotok kalcija iz mjesta skladištenja u endoplazmatskom retikulumu i dovodi do deseterostrukog povećanja koncentracije kalcija u citosolu. Kalmodulin je malen protein koji veže kalcij, a nalazi se u svim stanicama (Vidjeti „Kalcij – Funkcije). Pri nižim koncentracijama kalcija u citosolu, malo ili niti jedan ion kalcija nije vezan na kalmodulin, no povećanjem koncentracije kalcija u citosolu, na oko 1 μmol L-1, kao što se događa u slučaju otvaranja kalcijevih kanala na endoplazmatskom retikulumu, kalmodulin veže 4 mola kalcija po molu proteina. Tada, kalmodulin prolazi kroz konformacijsku promjenu i veže se, a time i aktivira, citosolne protein kinaze koje tako aktivirane fosforiliraju ciljne enzime. Diacilglicerol koji se otpušta prilikom djelovanja fosfolipaze C ostaje na membrani, gdje aktivira protein kinaze vezane na membranu. Protein kinaze kontroliraju brojne stanične funkcije, uključujući staničnu diferencijaciju, proliferaciju, metabolizam i apoptozu. No, diacilglicerol može i difundirati u citosol gdje pojačava vezanje kalmodulina i kalcija na citosolne protein kinaze. Inozitol-1,4,5-trifosfat se inaktivira daljnjom fosforilacijom u inozitol-tetrafosfat, dok se diacilglicerol inaktivira hidrolizom u glicerol i masne kiseline. Fosfatidil-inozitol je supstrat i za druge fosfolipaze, kao što su fosfolipaza A1 i A2. Točnije, fosfolipaza A1 djeluje na fosfatidil-inozitol pri čemu nastaje lizofosfatidil-inozitol (2-acil-fosfatidil-inozitol), a djelovanjem fosfolipaze A2 nastaje 1-acil-fosfatidil-inozitol. Navedene fosfolipaze uklanjaju s glicerola jednu od masnih kiselina s fosfolipida, tj. A1 uklanja masnu kiselinu, obično stearinsku kiselinu, s ugljika na položaju 1, dok A2 uklanja masnu kiselinu, obično arahidonsku kiselinu, s ugljika na položaju 2. Nadalje, otpuštena arahidonska kiselina je supstrat za sintezu prostaglandina, skupine tvari važnih za regulaciju krvnog tlaka i zgrušavanja krvi. Fosfatidil-inozitol-3-fosfat sudjeluje u funkciji endosoma, organela zaduženih za razvrstavanje tvari koje se trebaju zadržati ili razgraditi u stanici, a uključuju procese kao što je kontrola autofagije staničnih dijelova. Fosatidl-inozitol-4-fosfat je važan za funkciju i strukturu Golgijevog tijela, dok je fosfatidil-inozitol-5-fosfat važan za dinamiku membrane, signalizaciju u jezgri i regulaciju osmotskog tlaka. Fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat je vžan prekursor molekula koje imaju ulogu u kontroli ionskih kanala, a važan je i za stvaranje vezikula i održavanje kromatina te za kontrolu oblika stanice, njene pokretljivosti, sintezu fosfatidične kiseline i metabolizam sfingolipida. Fosfatidil-inozitol-3,5-bifosfat je važan za promet membranom, dok je fosfatidil-inozitol-3,4-bifosfat uključen u proces staničnog rasta. Fosfatidil-inozitol-3,4,5-trifosfat ima brojne funkcije, uključujući stanični rast i diferencijaciju, ali ima i funkcju u imunološkom sustavu. Naime, utječe na usmjeravanje neutrofila u smjeru gdje se nalazi patogen, dok lizofosfatidil-inozitol može potaknuti brzu fosforilaciju proteina, što za posljedicu može imati i poticanje proliferacije tumorskih stanica. Štoviše, koncentracije lizofosfatidil-inozitola su povišene u tumorskim stanicama koje se ubrzano dijele in vitro.[1-13]

Nedostatak
Nema čvrstih dokaza da je inozitol od esencijalne važnosti za naš organizam, a njegov nedostatak nije često stanje. Naime, inozitol je dostupan iz hrane, a i sintetizira se u našem organizmu. Međutim, u slučaju pogoršanja njegovog metabolizma moguće je da se javi nedostatak inozitola. Pogoršan metabolizam inozitola se javlja u oboljelih od šećerne bolesti i uremije te nedonoščadi. Pokazalo se da se u ljudi s neliječenim dijabetesom javljaju veće koncentracije slobodnog inozotola u plazmi, ali i visoko urinarno izlučivanje inozitola. Također, u navedenom se slučaju javljaju relativno niske unutarstanične koncentracije inozitola, što daje naslutiti da povišene koncentracije glukoze u plazmi sprječavaju unos inozitola u stanice. Pojedina istraživanja povezuju pogoršanu provodljivost živaca, koja se javlja u dijabetičkoj neuropatiji, s niskim koncentracijama inozitola u plazmi. U navedenom se slučaju pokazalo da dodaci prehrani s inozitolom mogu biti od pomoći. S druge strane, visoke unutarstanične koncentracije inozitola mogu također pogoršati provodljivost živaca, pa je potreban oprez u slučaju uzimanja dodataka prehrani s inozitolom, tj. potrebno je paziti da se ne pretjera s uzimanjem. Također, pojedine tvari mogu negativno djelovati na razine inozitola u našem organizmu, pa tako kofein može uzrokovati nedostatak inozitola, dok povećan unos zasićenih masnih kiselina može ometati prijenosne sustave inozitola. Simptomi koji se povezuju s niskim koncentracijama inozitola uključuju ekcem, konstipaciju, probleme s očima, gubitak kose i povišen kolesterol. Također, nedostatak inozitola se povezuje s većom sklonošću stvaranja masnih plakova u krvožilnom sustavu čime se i posljedično povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti. U životinja najznačajniji simptom nedostatka inozitola jest razvoj masne jetre uz gubitak kose (dlake) i slab rast. Pojava masne jetre kao simptoma nedostatka inozitola nije zabilježena u ljudi.[1-4]

Toksičnost

Inozitol se općenito ne smatra toksičnim, no u slučaju oštećenja bubrega potreban je oprez, s obzirom da bubrezi imaju ulogu u izlučivanju istog. Naime, u navedenom se slučaju nakupljaju opasno visoke koncentracije inozitola u krvi. Također, povećan unos inozitola iz dodataka prehrani se povezuje sa smanjenjem provodljivosti živaca, što se često karakterizira slabošću i trnjenjem udova. Pretpostavlja se da bi povećane koncentracije inozitola u krvi mogle biti uzrok razvoja uremične polineuropatije u osoba s kroničnim pogoršanjima funkcije bubrega, međutim, pojedina istraživanja ne nalaze značajnu povezanost istih. Općenito, dnevne se doze inozitola do čak 50 g ne smatraju opasnima za zdravlje. Međutim, mogu se javiti određeni gastrointestinalni simptomi, kao što je mučnina, nadutost i dijareja, i blaga nesanica pri dnevnim dozama inozitola od 12 g ili više. S druge strane, istraživanja pokazuju da se dnevne doza inozitola od 4 g ne mogu povezati s pojavom ikakvih simptoma.[1-6]

Psihijatrijska oboljenja
Nekoliko istraživanja pokazuje da se visoke doze inozitola mogu povezati sa smanjenjem simptoma u ljudi koji pate od bulimije, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, agorafobije i depresije. Istraživanja pokazuju da se dnevne doze myo-inozitola od 18 g mogu povezati sa značajnim smanjenjem simptoma osoba oboljelih od opsesivno-kompulzivnog poremećaja (eng. Obsessive-Compulsive Disorder, OCD). Štoviše, pokazalo se da je učinkovitost navedenih doza inozitola jednaka učinkovitosti selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i to gotovo bez nuspojava. Također, istraživanja pokazuju da su koncentracije inozitola u cerebrospinalnoj tekućini smanjene u oboljelih od depresije. Nakon provedenih istraživanja, pokazalo se da se dnevne doze inozitola od 12 g kroz period od 4 tjedna mogu povezati s poboljšanjem stanja oboljelog od depresije. Ista se doza inozitola (12 g) kroz period od 4 tjedna može povezati s poboljšanjem stanja oboljelih od paničnog poremećaja, sa ili bez agorafobije. Naime, pokazalo se da se navedena doza može povezati sa smanjenjem učestalosti i ozbiljnosti napadaja panike i sa smanjenjem ozbiljnosti agorafobije. Također, istraživanja pokazuju da su dnevne doze myo-inozitola od 18 g, kroz period od jednog mjeseca, učinkovitije od fluvoksamina (150 mg/dan) u liječenju paničnog poremećaja. Naime, pokazalo se da se inozitol povezuje sa smanjenim brojem napadaja panike, ali i sa manjim brojem nuspojava, u odnosu na fluvoksamin. Točnije, broj napadaja panike u onih koji su uzimali inozitol se smanjio za 4 na tjedan, dok je broj napadaja panike u onih koji su uzimali fluvoksamina bio smanjen za 2,4 na tjedan. Također, istraživanja pokazuju da se dnevne doze od 18 g myo-inozitola, kroz period od 6 tjedana, mogu povezati s poboljšanjima stanja oboljelih od bulimije nervose i prejedanja.[1-10]

Šećerna bolest
Šećerna bolest se karakterizira nemogućnošću kontrole razina glukoze u krvi. Pri povišenim razinama glukoze u krvi potiče se aktivacija biokemijskog puta sorbitola, a njegovo poticanje rezultira smanjenjem endogene sinteze myo-inozitola. Također, u šećernoj bolsti pogoršan je unos glukoze u stanicu, što za posljedicu ima smanjenje sinteze inozitola iz glukoze te je manje inozitola raspoloživo za sintezu fosfatidilinozitola. Pokazalo se da oboljeli od šećerne bolesti izlučuju više inozitola urinom dok istovremeno pate od unutarstaničnog nedostatka inozitola uslijed nedovoljne endogene sinteze. Istraživanja pokazuju da bi inozitol mogao pomoći u slučaju dijabetičke neuropatije. Naime, pokazalo se da može poboljšati funkciju živaca u osoba oboljelih od šećerne bolesti, koje osjećaju trnjenje i bol u rukama i nogama zbog propadanja živaca. Također, primijećeno je da se sekundarne komplikacije šećerne bolesti, npr. bolest bubrega, mogu poboljšati dodatnim uzimanjem inozitola. Međutim, pojedina istraživanja ne nalaze povezanost šećerne bolesti i smanjenja razina inozitola unutar stanica što jasno pokazuje da su potrebna daljnja istraživanja o metabolizmu inozitola u oboljelih od šećerne bolesti i mogućem djelovanju inozitola na stanje oboljelih. Također, pokazalo se da myo-inozitol može smanjiti pojavu šećerne bolesti u trudnoći (eng. Gestational Diabetes Mellitus, GDM) u žena s obiteljskom povijesti oboljevanja od dijabetesa tipa 2. Stoga je i provedeno ispitivanje s trudnicama s obiteljskom poviješću oboljevanja od šećerne bolesti, koje su uzimale kombinaciju 2 g inozitola i 200 µg folne kiseline. Navedenu su kombinaciju uzimale dva puta na dan od kraja prvog tromjesečja trudnoće. Pokazalo se da je pojavnost šećerne bolesti u trudnoći manja u skupini koja je uzimala myo-inozitol (6 %) u odnosu na skupinu koja je uzimala placebo (15,3 %). Također, zamijećena je značajna statistička povezanost inozitola i smanjenja fetalne makrosomije te srednje porođajne težine.
Drugo istraživanje je pokazalo da se inozitol može povezati sa smanjenjem pojavnosti trudničkog dijabetesa (eng. gestational diabetes, GD) u trudnica koje su bolovale od sindroma policističnih jajnika. Točnije, trudnički dijabetes se javio u 17 % trudnica koje su uzimale inozitol, dok se u trudnica koje ga nisu uzimale, javio u 54 % slučajeva. Iako pojedina istraživanja daju naslutiti da se u nekim stanjima, kao što je šećerna bolest, inozitol može nazvati esencijalnom hranjivom tvari, potrebna su daljnja istraživanja o mogućoj pojavi nedostatka inozitola unutar stanica u oboljelih od šećerne bolesti, a posebno o mehanizmu djelovanja inozitola na stanje oboljelih.[11-17]

Zdravlje žena
Sindrom policističnih jajnika (eng. Polycystic ovary syndrome, PCOS) se često karakterizira kroničnim oligo- ili anovulacijom, što se obično manifestira kao oligo- ili amenoreja, i hiperandrogenizmom. Uz to, 30 do 40 % žena oboljelih od PCOS-a imaju pogoršanu toleranciju na glukozu i poremećaje u signalnom putu inzulina što sve utječe na patogenezu otpornosti na djelovanje inzulina (inzulinske rezistencije). PCOS zahvaća 5 -10 % žena reproduktivne dobi, te je najčešći uzrok neplodnosti zbog pogoršane funkcije jajnika i neredovitih menstruacija. Istraživanja pokazuju da je otpornost na djelovanje inzulina često u žena oboljelih od PCOS-a, neovisno o indeksu tjelesne mase, a myo-inozitol i D-chiro-inozitol mogu se povezati s pozitivnim učincima na razini metabolizma, hormona, ali i samih jajnika. Naime, D-chiro-inozitol se povezuje sa smanjenjem simptoma PCOS-a, uključujući otpornost na djelovanje inzulina, hiperandrogenizam te oligomenoreju i amenoreju. Točnije, D-chiro-inozitol povećava djelovanje inzulina u oboljelih od PCOS-a, čime se poboljšava funkcija jajnika, a i smanjuje koncentracija androgena u serumu. Također, primijećeno je i smanjenje krvnog tlaka te smanjenje koncentracija triglicerida u plazmi. Istraživanja su pokazala da myo-inozitol može poboljšati stanje žena u postmenopauzi, tj. poboljšati razine triglicerida, HDL kolesterola i dijastoličkog krvnog tlaka. Također, istraživanja pokazuju da se myo-inozitol može povezati s poboljšanjem funkcije jajnika u žena oboljelih PCOS-a. Točnije, pokazalo se da se kombinacija 400 µg folne kiseline (vitamin B9) i 4 g myo-inozitola može povezati s povećanjem HDL („dobrog“) kolesterola, smanjenjem tjelesne težine, smanjenjem krvnog tlaka, smanjenjem ukupnog testosterona, smanjenjem triglicerida, ali i poboljšanjem funkcije jajnika u smislu pojave ovulacije. Međutim, navedeno istraživanje nije pronašlo pozitivne učinke inozitola u morbidno pretilih osoba (indeks tjelesne mase > 37). Također, pokazalo se da se kombinacija myo-inozitola (2 g) i folne kiseline može povezati s obnovom menstrualnih ciklusa, u čak 88 % žena, a time i plodnosti u oboljelih od PCOS-a. Potrebno je napomenuti da ovakvo liječenje ne uzrokuje višestruke trudnoće, a pokazalo se da myo-inozitol može pomoći i u slučaju drugih simptoma PCOS-a, kao što su akne, gubitak kose ili pak hirzutizma (pojačan rast dlaka). Točnije, pokazalo se da se myo-inozitol može povezati sa značajnim smanjenjem akni i hirzutizma, upravo zbog smanjenja razina testosterona u organizmu. Istraživanja su pokazala i da je kombinacija oralnih kontraceptiva i myo-inozitola (4 g) bolja od samih oralnih kontraceptiva. Naime, kombinacija je značajnije smanjila hiperinzulinemiju, razine androgena (testosterona i dehidroepiandrosterona) u serumu, razine LDL („lošeg“) kolesterola, a povećala razine HDL („dobrog“) kolesterola. Također, pojedina istraživanja pokazuju da je myo-inozitol (4 g/dan), u kombinaciji s folnom kiselinom (400 µg/dan), uspješniji od metformina (1,5 g/dan) u smislu obnove normalnih menstrualnih ciklusa u žena oboljelih od PCOS-a. Zbog svega navedenog, inozitol ima važnu ulogu u smanjenju simptoma metaboličkog sindroma čestog u žena oboljelih od PCOS-a, a time i ulogu u smanjenju rizika od raznih bolesti. Naime, metabolički sindrom je kombinacija poremećaja koji, kada se odvijaju istovremeno, povećavaju rizik od kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa.[18-33]

Rak pluća
Epidemiološka istraživanja pokazuju da prehrana bogata povrćem smanjuje rizik od raka pluća, a myo-inozitol se javlja u mahunarkama, žitaricama i orašastim plodovima. Tako je provedeno istraživanje o mogućem učinku myo-inozitola na pušače, od 40 do 74 godina starosti, s bronhijalnom displazijom. Pokazalo se da se dnevna doza myo-inozitola od 18 g može povezati sa značajnim povećanjem brzine regresije već postojećih displastičnih lezija i to čak u 91 % slučajeva. Također, zamijećeno je i statistički značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za prosječno 10 mm Hg. Nuspojave takvih doza inozitola su bile blage i većinom su uključivale gastrointestinalne poremećaje. Istraživanja su dalje pokazala da bi inozitol mogao zaustaviti razvoj raka pluća. Točnije, povezuju ga s uništenjem tumora, sprječavanjem diobe tumorskih stanica i pojačanjem učinkovitosti lijekova koji se koriste u kemoterapiji. Pokazalo se da myo-inozitol može imati određenu učinkovitost pri sprječavanju razvoja raka pluća uzrokovanog benzo[a]pirenom, nitrozaminom ili kombinacijom navedenih tvari. Taj se učinak primijetio u istraživanjima gdje se myo-inozitol davao u isto vrijeme kada i karcinogen ili nakon davanja karcinogena. Također, pokazalo se da kombinacija myo-inozitola i deksametazona može učinkovito inhibirati razvoj raka pluća u miševa koji je uzrokovan duhanskim dimom.[34-38]

Psorijaza uzrokovana litijem
Istraživanja pokazuju da litij može smanjiti količine inozitola u našem organizmu. Naime, litijev se karbonat najčešće koristi za dugotrajano liječenje bipolarnog afektivnog poremećaja, no njegova sposobnost da potakne i pogorša psorijazu može biti veliki problem pacijentima kojima je litij jedini izbor. Psorijaza je autoimuno upalno stanje kože koje se karakterizira crvenim, podignutim mrljama na koži sa srebrnastim ljuskicama mrtve kože. Pretpostavlja se da bi dodatno uzimanje inozitola moglo pomoći ovoj skupini pacijenata, a istraživanja su to i pokazala. Točnije, istraživanja pokazuju da oralno uziman inozitol u dnevnim dozama od 3 i 6 g, može smanjiti simptome psorijaze koja se javlja uslijed liječenja litijem. Međutim, pokazalo se da inozitol nema učinka na psorijazu, ako se se litij ne uzima te da inozitol ne utječe na smanjenje ostalih nuspojava uzrokovanih litijem, uključujući tremor i žed.[39-41]

IZVORI
1. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

2. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

3. Combs, G.F. (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

4. Clements, R.S., Darnell, B. (1980) Myo-inositol content of common foods: development of a high-myo-inositol diet. Am. J. Clin. Nutr. 33, 1954–1967.

5. Navarra, T. (2004) The Encyclopedia of Vitamins, Minerals and Supplements, Facts on File, Inc., New York.

6. Berdanier, C.D. (1998) Advanced Nutrition: Micronutrients, CRC Press, Boca Raton.

7. Stetten, M.R., Stetten, D. (1946) Biological conversion of inositol into glucose. Online: http://www.jbc.org/content/164/1/85.full.pdf.

8. Head, K.A. (1996) Inositol Hexaniacinate: A Safer Alternative of Niacin. Alt. Med. Rev. 1, 176-184.

SVOJSTVA I METABOLIZAM
1. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

2. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

3. Navarra, T. (2004) The Encyclopedia of Vitamins, Minerals and Supplements, Facts on File, Inc., New York.

4. Berdanier, C.D. (1998) Advanced Nutrition: Micronutrients, CRC Press, Boca Raton.

5. Combs, G.F. (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

6. Stetten, M.R., Stetten, D. (1946) Biological conversion of inositol into glucose. Online: http://www.jbc.org/content/164/1/85.full.pdf.

7. Abel, K., Anderson, R.A., Shears, S.B. (2001) Phosphatidylinositol and inositol phosphate metabolism. J. Cell Sci. 114, 2207-2208.

FUNKCIJE
1. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

2. Berdanier, C.D. (1998) Advanced Nutrition: Micronutrients, CRC Press, Boca Raton.

3. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

4. Combs, G.F. (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

5. FAO/WHO (2001) Human Vitamin and Mineral Requirements, Online: ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/004/y2809e/y2809e00.pdf.
6. Kroner, Z. (2011) Vitamins and Minerals, Greenwood, Santa Barbara.

7. Grooper, S.S., Smith, J.L., Groff, J.L. (2009) Advanced nutrition and human metabolism, Wadsworth Cengage Learning, Belmont.

8. Kaneko, J.J., Harvey, J.W., Bruss, M.L. (2008) Clinical Biochemistry of Domestic Animals. Elsevier Academic Press, Burlington.

9. Christie, W.W. (2012) Phosphatidylinositol and related lipids: structure, occurence, composition and analysis. Online: http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/pi/file.pdf.

10. Steger, D.J., Haswell, E.S., Miller, A.L. i sur. (2003) Regulation of chromatin remodelling by inositol polyphosphates. Science. 299, 114–6.

11. Shen, X., Xiao, H., Ranallo, R., Wu, W.H., Wu, C. (2003) Modulation of ATP-dependent chromatin-remodeling complexes by inositol polyphosphates. Science. 299, 112–114.

12. Kukuljan, M., Vergara, L., Stojilkovic, S.S. (1997) Modulation of the kinetics of inositol 1,4,5-trisphosphate-induced [Ca2+]i oscillations by calcium entry in pituitary gonadotrophs. Biophys. J. 72, 698–707.

13. Clapham, D.E. (2007) Calcium signaling. Cell. 131, 1047-1058.

NEDOSTATAK I TOKSIČNOST
1. Berdanier, C.D. (1998) Advanced Nutrition: Micronutrients, CRC Press, Boca Raton.

2. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

3. Navarra, T. (2004) The Encyclopedia of Vitamins, Minerals and Supplements, Facts on File, Inc., New York.

4. Combs, G.F. (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

5. Carlomagno, G., Unfer, V. (2011) Inositol safety: clinical evidences. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 15, 931-936.

6. Reznek, R.H., Salway, J.G., Thomas, P.K. (1977) Plasma-myoinositol concentrations in uraemic neuropathy. Lancet. 1, 675-676.

UTJECAJ NA BOLESTI I ZDRAVLJE
1. Silverstone, P. H., McGrath, B. M., Kim, H. (2005) Bipolar disorder and myo-inositol: A review of the magnetic resonance spectroscopy findings. Bipolar Disorders. 7, 1–10.

2. Taylor, M.J., Wilder, H., Bhagwagar, Z., Geddes, J. (2004) Inositol for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2, CD004049.

3. Palatnik, A., Frolov, K., Fux, M., Benjamin, J. (2001) Double-blind, controlled, crossover trial of inositol versus fluvoxamine for the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 21, 335–339.

4. Levine, J., Barak, Y., Gonzalves, M. i sur. (1995) Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression. Am. J. Psychiatry. 152, 792–794.

5. Fux, M., Levine, J., Aviv, A., Belmaker, R.H. (1996) Inositol treatment of obsessive-compulsive disorder. Am. J. Psychiatry. 153, 1219–1221.

6. Harwood, A.J. (2005) Lithium and bipolar mood disorder: the inositol-depletion hypothesis revisited. Molecular Psychiatry. 10, 117–126.

7. Einat, H., Belmaker, R.H. (2001) The effects of inositol treatment in animal models of psychiatric disorders. J. Affect. Disord. 62, 113-121.

8. Gelber, D., Levine, J., Belmaker, R.H. (2001) Effect of inositol on bulimia nervosa and binge eating. Int. J. Eat. Disord. 29, 345-348.

9. Levine, J. (1997) Controlled trials of inositol in psychiatry. Eur. Neuropsychopharmacol. 7, 147-155.

10. Benjamin, J., Levine, J., Fux, M. i sur. (1995) Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of inositol treatment for panic disorder. Am. J. Psychiatry. 152, 1084-1086.

11. D’Anna, R., Di Benedetto, V., Rizzo, P. i sur. (2012) Myo-inositol may prevent gestational diabetes in PCOS women. Gynecol. Endocrinol. 28, 440-442.

12. Larner, J. (2002) D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int. J. Exp. Diabetes Res. 3, 47–60.

13. Loy, A., Lurie, K.G., Ghosh, A. i sur. (1990) Diabetes and the myo-inositol paradox. Diabetes. 39, 1305-1312.

14. Ostlund, R.E., McGill, J.B., Herskowitz, I. i sur. (1993) D-chiro-Inositol metabolism in diabetes mellitus (insulin/mass spectrometry). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 9988-9992.

15. D’Anna, R., Scilipoti, A., Giordano, D. I sur. (2013) myo-Inositol Supplementation and Onset of Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Women With a Family History of Type 2 Diabetes: A prospective, randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care. 36, 854-857.

16. Gropper, S.S., Smith, J.L., Groff, J.L. (2009) Advanced Nutrition and Human Metabolism. Wadsworth Cengage Learning, Belmont.

17. Berdanier, C.D. () Advanced Nutrition – Micronutrients.

18. Genazzani, A.D., Lanzoni, C., Ricchieri, F., Jasonni, V.M. (2008) Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 24, 139-144.

19. Cheang, K.I., Essah, P., Nestler, J.E. (2004) A Paradox: The Roles of Inositolphosphoglycans in mediating insulin sensitivity and Hyperandrogenism in the Polycystic Ovary Syndrome. Hormones. 3, 244-251.

20. Nestler, J.E., Jakubowicz, D.J., Reamer, P. i sur. (1999) Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 340, 1314–1320.

21. Iuorno, M.J., Jakubowicz, D., Baillargeon, J.P. i sur. (2002) Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr. Pract. 8, 417–423.

22. Nestler, J.E., Jakubowicz, D.J., Iuorno, M.J. (2000) Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 13, 1295–1298.

23. Giordano, D., Corrado, F., Santamaria, A. i sur. (2011) Effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome: a perspective, randomized, placebo-controlled study. Menopause. 18, 102–104.

24. Unfer, V., Carlomagno, G., Dante, G., Facchinetti, F. (2012) Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol. Endocrinol. 28, 509-515.

25. Gerli, S., Papaleo, E., Ferrari, A., Di Renzo, G.C. (2007) Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 11, 347-354.

26. Nordio, M., Proietti, E. (2012) The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 16, 575-581.

27. Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. (2009) Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 13, 105-110.

28. Galazis, N., Galazi, M., Atiomo, W. (2011) D-Chiro-inositol and its significance in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Gynecol. Endocrinol. 27, 256-262.

29. Papaleo, E., Unfer, V., Baillargeon, J.P. i sur. (2007) Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome: a novel method for ovulation induction. Gynecol. Endocrinol. 23, 700-703.

30. Minozzi, M., Costantino, D., Guaraldi, C., Unfer, V. (2011) The effect of a combination therapy
with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 27, 920-924.

31. Raffone, E., Rizzo, P., Benedetto, V. (2010) . Insulin sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol. Endocrinol. 26, 275-280.

32. Zacche, M.M., Caputo, L., Filippis, S. i sur. (2009) Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 25, 508-513.

33. Vucenik, I., Shamsuddin, A.M. (2006) Protection against cancer by dietary IP6 and inositol. Nutr. Cancer. 55, 109-125.

34. Papaleo, E., Unfer, V., Baillargeon, J.P., Chiu, T.T. (2009) Contribution of myo-inositol to reproduction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 147, 120-123.

35. Vucenik, I., Shamsuddin, A.M. (2003) Cancer Inhibition by Inositol Hexaphosphate (IP6) and Inositol: From Laboratory to Clinic. J. Nutr. 133, 3778S-3784S.

36. Lam, S., McWilliams, A., LeRiche, J. i sur. (2006) A Phase I Study of myo-Inositol for Lung Cancer Chemoprevention. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15, 1526-1531.

37. Kernstine, K.H., Reckamp, K.L. (2011) Lung Cancer: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management. Demos Medical Publishing, New York.

38. Hecht, S.S. (2002) Cigarette smoking and lung cancer: chemical mechanisms and approaches to prevention. Lancet Oncol. 3, 461–469.

39. Harwood, A.J. (2005) Lithium and bipolar mood disorder: the inositol-depletion hypothesis revisited. Mol. Psychiatry. 10, 117-126.

40. Allan, S.J., Kavanagh, G.M., Herd, R.M., Savin, J.A. (2004) The effect of inositol supplements on the psoriasis of patients taking lithium: a randomized, placebo-controlled trial. Br. J. Dermatol. 150, 966-969.

41. Kontoangelos, K., Vaidakis, N., Zervas, I. i sur. (2010) Administration of inositol to a patient with bipolar disorder and psoriasis: a case report. Cases J. 3, 69.