L-karnitin

L-Karnitin je derivat aminokiselina koji naš organizam može sintetizirati iz aminokiselina lizina i metionina. Međutim, može ga se unijeti i hranom, pa je hrana životinjskog podrijetla glavni izvor L-karnitina, dok ga ona biljnog podrijetla sadrži vrlo malo. Potreban je za prijenos masnih kiselina u mitohondrij, čime ima  ulogu u proizvodnji energije. Najveći se dio L-karnitina u našem organizmu nalazi u mišićima, a velik se dio reapsorbira u bubrezima. L-Karnitin se prije nazivao vitaminom BT, no danas ga se smatra uvjetno esencijalnom hranjivom tvari.

Svojstva

L-Karnitin je kvaterni amin, sustavnog imena β-hidroksi-γ-N-trimetil-amino-butirat, koji u našem organizmu sudjeluje u reverzibilnim reakcijama transesterifikacije, katalizirane grupom enzima koji se nazivaju karnitin aciltransferazama. Transesterifikacija je proces u kojem se kratkolančane organske kiseline ili srednjelančane i dugolančane masne kiseline prenose s koenzima A na hidroksilnu skupinu L-karnitina (Vidjeti „Funkcije“). Stoga se L-karnitin u biološkim sustavima nalazi u neesterificiranom i esterificiranom obliku, a pri normalnim uvjetima, dominantni oblik L-karnitina u stanicama i biološkim tekućinama je acetil-karnitin. Ugljikov atom β-hidroksilne skupine je optički aktivan, pa stoga L-karnitin postoji u dva oblika, tj. dva izomera, L-karnitin i D-karnitin. Samo se L-karnitin javlja u prirodi i samo je taj oblik biološki aktivan. Međutim, D-karnitin se ne javlja u prirodi, a može inhibirati uporabu L-karnitina  našem organizmu. Točnije, reagira s raznim transportnim proteinima koji prenose L-karnitin iz plazme u stanice te kompetitivno inhibira L-karnitin aciltransferaze. Zbog navedenog, D-karnitin se smatra štetnim. L-Karnitin je zwitter ion, što znači da je neutralna molekula, ali s pozitivnim i negativnim električnim nabojem koji se nalaze na različitim mjestima unutar molekule. Na sobnoj temperaturi L-karnitin se javlja u obliku bijelog kristaličnog praha, bez mirisa, vrlo je higroskopan, a pri 196 °C se raspada. Dobro je topljiv u vodi i vrućem alkoholu, a praktično je netopljiv u acetonu i eteru.<sup>[1-7]</sup>

Metabolizam

U zdravih ljudi, homeostaza L-karnitina se održava pomoću njegove endogene biosinteze, apsorpcije iz hrane te izlučivanjem i reapsorpcijom u bubrezima. L-Karnitin se apsorbira aktivnim transportom ovisnim o natriju koji se može zasititi, dok se veće, farmakološke doze, apsorbiraju pasivnom difuzijom. Apsorbira se između 54 i 87 % L-karnitina unešenog hranom, dok se značajno manje L-karnitina apsorbira iz dodataka prehrani (oko 16 %). Većina stanica ima posebne stereospecifične mehanizme prijenosa L-karnitina unutar nje same, od kojih se većina može zasititi. Najveći se dio L-karnitina u našem organizmu nalazi u mišićima, oko 98 %, dok se oko 1,5 % nalazi u jetri, a 0,6 % u ekstracelularnim tekućinama. L-Karnitin se u tkivima i ekstracelularnim tekućinama nalazi u slobodnom, neesterificiranom obliku ili u obliku L-karnitin estera, od kojih je najčešći acetil-karnitin. L-Karnitin se većinom izlučuje urinom, no značajan se dio reapsorbira u bubrezima. Točnije, između 90 i 99 % L-karnitina, u  slobodnom, neesterificiranom obliku i u obliku acetil-karnitina, reapsorbira se u bubrezima, dok se do 2 % unešenog L-karnitina izlučuje fecesom. Kada se reapsorpcija u bubrezima zasiti, višak se L-karnitina izlučuje urinom. No, iako se L-karnitin većinom ne metabolizira, neapsorbirani se L-karnitin iz hrane ili dodataka prehrani može razgraditi uz pomoć crijevnih bakterija. Glavni metaboliti razgradnje su β-butirobetain i trimetlamin, koji se izlučuje kao trimetilamin oksid urinom, dok se β-butirobetain primarno izlučuje fecesom. Jetra ima važnu ulogu u homeostazi L-karnitina, jer se samo u jetri, a u manjoj mjeri i u bubrezima, može odviti zadnja reakcija njegove biosinteze, hidroksilacija β-butirobetaina (Vidjeti „Izvori“).[1-12]

Biosinteza

Naš organizam sintetizira L-karnitin iz aminokiselina lizina i metionina. Pri normalnim uvjetima, naš ga organizam dnevno sintetizira između 0,16 i 0,48 mg po kilogramu tjelesne težine. Biosinteza L-karnitina uključuje, pojednostavljeno, pet koraka. Prvi korak uključuje N-metilaciju lizina, pri čemu nastaje trimetil-lizin, a donor tri metilnih skupina jeS-adenozil-metionin. Tada se on oslobađa s proteina te se, uz pomoć enzima N-trimetil-lizin hidroksilaze, hidroksilira u 3-hidroksi-N-trimetil-lizin. Za ovaj proces, odnosno drugi korak biosinteze, potrebni su vitamin C i željezo (Fe2+). Slijedi reakcija cijepanja 3-hidroksi-N-trimetil-lizina, koju katalizira 3-hidroksi-N-trimetil-lizin aldolaza, pri čemu nastaju 4-N-trimetilaminobutiraldehid i glicin. Za ovu reakciju, tj. treći korak, potreban je vitamin B6. Četvrti korak uključuje reakciju dehidrogenacije 4-N-trimetilaminobutiraldehida u γ-butirobetain, koju katalizira 4-N-trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza, ovisna o NAD+. Zadnji korak biosinteze uključuje stereospecifičnu reakciju hidroksilacije γ-butirobetaina u L-karnitin, koju katalizira γ-butirobetain hidroksilaza. Za ovaj peti korak su također potrebni vitamin C i željezo (Fe2+). Prve četiri reakcije se mogu odvijati u svim stanicama, no zadnja se reakcija odvija samo u jetri i, u nešto manjoj mjeri, u bubrezima. Naime, enzim γ-butirobetain hidroksilaza se nalazi u jetri, testisima i bubrezima, dok je nema u srčanom i skeletnim mišićima. Produkti prvih četiri reakcija se prenose krvlju iz drugih organa do jetre i bubrega, gdje se završava biosinteza L-karnitina. Pokazalo se da promjene u unosu L-karnitina hranom i reapsorpciji u bubrezima nemaju utjecaja na brzinu endogene biosinteze L-karnitina.[1-8]

Hrana i dodaci prehrani

Hrana životinjskog podrijetla je glavni izvor L-karnitina, dok ga ona biljnog podrijetla sadrži vrlo malo. L-Karnitin se u hrani nalazi u slobodnom obliku ili u aciliranom obliku, vezan za dugolančane, srednjelančane ili kratkolančane masne kiseline. Dobri izvori L-karnitina su meso (posebno govedina i svinjetina), perad, riba (posebno bakalar) te mlijeko i mliječni proizvodi. L-Karnitin je molekula topljiva u vodi, pa se dio može izgubiti kuhanjem, međutim vrlo je stabilan, pa se ne razgrađuje. L-Karnitin, acetil-L-karnitin i propionil-L-karnitin su oblici L-karnitina koji se javljaju u dodacima prehrani, u raznim oralnim farmaceutskim oblicima (tablete, otopine i sl.). L-Karnitin se može davati i intravenozno, ali samo u slučaju liječenja primarnog i sekundarnog nedostatka L-karnitina. Biološka raspoloživost L-karnitina ovisi o dozi, tj. što su veće doze manje se L-karnitina apsorbira. Aktivan prijenosni sustav koji se može zasititi omogućava gotovo potpunu apsorpciju manjih doza, s granicom zasićenja od oko 2 g. Postotak apsorpcije L-karnitina iz hrane je između 54 i 87 %, dok se veće, farmakološke doze, apsorbiraju pasivnom difuzijom te su značajno manje biološki raspoložive. Naime, biološka raspoloživost acetil-L-karnitina je nešto veća nego L-karnitina, no općenito postotak apsorpcije  L-karnitina iz dodataka prehrane je između 14 i 18 %.[7-11]

 

β-Oksidacija dugolančanih masnih kiselina u mitohondriju

Najveće koncentracije L-karnitina nalaze se u tkivima koja koriste masne kiseline kao izvor energije, kao što su srčani i skeletni mišići. L-Karnitin ima važnu ulogu u proizvodnji energije svojim sudjelovanjem u prijenosu masnih kiselina u mitohondrij. Da bi mogle ući u mitohondrij, masne kiseline moraju biti u obliku estera L-karnitina (acil-karnitini), no moraju se i „aktivirati“ prije vezanja na molekulu karnitina. Stoga se slobodne masne kiseline u citosolu vežu tioesterskom vezom na koenzim A (CoA), uz pomoć enzima acil-CoA sintetaze. Točnije, masne kiseline reagiraju s ATP-om, pri čemu nastaje acil-adenilat i anorganski pirofosfat (PPi). Acil-adenilat tada reagira s koenzimom A, što rezultira stvaranjem acil-koenzima A i AMP-a. Zbog hidrofilne prirode acil-CoA, on ne može spontano prijeći iz citosola kroz mitohondrijske membrane do matriksa. Međutim, acilna se skupina s koenzima A može prenijeti na karnitin, čime nastaje acil-karnitin, koji se tada prenosi u matriks mitohondrija. Točnije, na vanjskoj se membrani mitohondrija nalazi enzim karnitin acil-transferaza I (karnitin palmitoil-transferaza I), koji katalizira prijenos acilne skupine s koenzima A na karntiin, čime nastaje acil-karnitin i slobodan koenzim A, koji dalje može biti iskorišten za aktivaciju masnih kiselina. Na unutarnjoj se membrani mitohondrija nalazi transportni protein, acil-karnitin translokaza, koji katalizira reakciju prijenosa nastalog acil-karnitina u matriks. Tada, enzim karnitin acil-transferaza II (karnitin palmitoil-transferaza II, koji se nalazi na unutarnjoj membrani mitohondrija, katalizira prijenos masnih kiselina s L-karnitina na slobodni CoA u mitohondrijskom matriksu. Dalje slijedi β-oksidacija masnih kiselina, čime nastaje acetil-CoA. Uz acetil-CoA može nastati i propionil-CoA, u slučaju β-oksidacije masnih kiselina s neparnim brojem ugljikovih atoma. Oslobođeni L-karnitin se prenosi izvan mitohondrija, u citosol, uz pomoć proteina prijenosnika organskih kationa (eng. Organic Cation Transporter, OCTN) te se ciklus ponavlja. Sve dok ima slobodnog  koenzima A u matriksu mitohondrija, masne se kiseline mogu prenositi u mitohondrij, no ako je većina koenzima A u mitohondriju acilirana, onemogućava se navedeni prijenos.[1-10]

Regulacija omjera acil-CoA i CoA

L-Karnitin uklanja kratkolančane i srednjelančane masne kiseline iz mitohondrija da bi se održala razina slobodnog koenzima A tako što veže acilne skupine, pri čemu nastaju acil-karnitin esteri. Nastali acil-karnitin esteri mogu ostati u organelu/stanici gdje su nastali i biti upotrijebljeni kada je to potrebno ili se mogu prenijeti do drugih stanica te se tamo upotrijebiti ili se mogu izlučiti. Enzim karnitin acetil-transferaza katalizira reakciju prijenosa acetilne skupine s acetil-CoA na L-karnitin, proces koji je važan za obnovu koenzima A. Naime, ako slobodnog, neesterificiranog koenzima A nema u stanici (citosolu, mitohondriju, peroksisomima) jer je sav esterificiran, biokemijski putevi u kojima je on potreban će se porememtiti. Na primjer, L-karnitin pomaže u oksidaciji glukoze ublažavajući inhibiciju enzima piruvat dehidrogenaze. Piruvat dehidrogenaza se inhibira masnim kiselinama, a katalizira reakciju pretvorbe piruvata u acetil-CoA. Mehanizam uključuje uklanjanje acetilnih skupina stvorenih β-oksidacijom masnih kiselina procesom transesterifikacije. Navedenim procesom acetilna se skupina s acetil-CoA prenosi na L-karnitin, čime se oslobađa koenzim A, koji dalje može sudjelovati u reakcijama piruvat dehidrogenaze. Uloga L-karnitina u modulaciji omjera acil-CoA:CoA je važna i u uporabi dugolančanih masnih kiselina za remodeliranje membrana. Naime, L-karnitin djeluje kao „skladište“ za dugolančane masne kiseline namijenjene za ugradnju u membranske fosfolipide, npr. tijekom popravka oksidativnog oštećenja. Također, posljedično L-karnitin ima i određena antioksidativna svojstva. Naime, L-karnitin štiti stanice od štetnog nakupljanja acil-CoA vezajući acilne skupine, čime se stvaraju esteri karnitina. Esteri se karnitina mogu prenijeti do jetre gdje se razgrađuju ili u bubrege gdje se izlučuju. L-Karnitin sudjeluje i u procesima lipolize, termogeneze, ketogeneze i regulaciji metabolizma dušika te odstranjuje nefiziološke acilne skupine nastale metabolizmom ksenobiotika koji s koenzimom A tvore tioestere.[1-10]

 

Nedostatak

Nedostatak L-karnitina rezultira pogoršanjima u oksidaciji masnih kiselina koje se tada usmjeruju u sintezu triglicerida. Također, oštećuje se mitohondrij s obzirom da pri nedostatku L-karnitina nema uklanjanja prevelikih količina acil-koenzima A. Naime, prevelike količine acil-koenzima A su toksične jer ometaju ciklus limunske kiseline, glukoneogenezu, urea ciklus i oksidaciju masnih kiselina. Nedostatak L-karnitina u konačnici uzrokuje ovisnost našeg organizma o glukozi, kao izvoru energije. Upravo zbog nemogućnosti našeg organizma da rabi masne kiseline kao izvor energije, dolazi do ubrzanog trošenja ugljiko­hidrata i hipoglikemije. Također, nedostatak L-karnitina u hepatocitima može uzrokovati i disfunkciju jetre, koja se manifestira hiperamonemijom, encefalopatijom i hiperbilirubinemijom. Naime, zbog nedostatka L-karnitina nema normalne sinteze N-acetilglutamata, čime se ometa urea ciklus i nastaje hi­peramonijemija. Skeletni mišići su također zahvaćeni nedostatkom L-karnitina, koji uzrokuje slabost, miopatije i mioglobinuriju, što se dodatno pogoršava gladovanjem ili vježbanjem. Srce je, kao i skeletni mišići, ovisno o masnim kiselinama kao izvoru energije tijekom gladovanja, pa su zastoj srca i aritmije česta pojava nedostatka L-karnitina. Naime, oko 60 % ATP-a potrebnog za uspješno funkcioniranje srca se dobiva β-oksidacijom masnih kiselina. S obzirom da čovjek može sintetizirati L-karntiin, nije ga se smatralo esencijalnom hranjivom tvari. Međutim, danas ga se naziva uvjetno esencijalnomhranjivom tvari jer pojedine skupine ljudi imaju povećanu potrebu za njime. Skupine uključuju nedonoščad, osobe na kompletnoj parenteralnoj prehrani te osobe s raznim genetičkim i durgim bolestima.[1-12]

Primarni nedostatak L-karnitina

Primarni nedostatak L-karnitina je rijetka auto­somno recesivna bolest, tj. genetički poremećaj staničnog prijenosnog sustava L-karnitina, koji se obično manifestira kardiomiopatijom, slabosti mišića, hiperamonemijom i hipoglikemijom. Točnije, smanjeno je djelovanje proteina prijeno­snika organskih kationa 2 (eng. Organic Cation Transporter, OCTN2) zbog mutacija u genu koji kodiraju za navedeni protein. Nedostatak L-karnitina onemogućava unos dugolančanih masnih kiselina u mitohondrij i čime se opće­nito onemogućava iskorištavanje masti za proizvodnju energije. Također, pogoršanje stanja oboljelog se pojačava in­fekcijama, posebno onih s visokom tempera­turom, u kojima je povećana potreba za energijom, iscrpljivanje, produljeno gla­dovanje, povraćanje, ali i druge stresne situacije, kao npr. operacija ili cijepljenje. Oboljelim osobama je smanjena intestinalna apsorpcija L-karnitina iz hrane i pogoršana reapsorpcija istog u bubrezima, tj. povećano im je izlučivanje L-karnitina. Bez liječenja, primarni nedostatak L-karnitina može završiti smrću. Bolest se liječi davanjem L-karnitina, obično u dnevnoj dozi od 100 mg po kilogramu tjelesne mase, čime se omogućava da proteini prijenosnici koji imaju slabiji afinitet za L-karnitin prenesu dovoljno L-karnitina u stanicu. Uz primarni nedostatak L-karnitina zbog pogoršanog djelovanja OCTN2, postoji i nedostatak proteina prijenosnika preko mišićnih membrana. Naziva se primarnim miopatskim nedostatkom L-karnitina koji rezultira normalnim razinama L-karnitina u krvi, no niskim razinama u mišiću. Stoga su tipični simptomi vezani za mišiće, a uključuju bolove u mišićima, grčeve i slabost mišića.[1-12]

Sekundarni nedostatak L-karnitina

Sekundarni nedostatak L-karnitina, nasljedan ili stečen, nastaje zbog određenih poremećaja (npr. bolesti bubrega) ili pri određenim uvjetima (npr. uporaba određenih lijekova) koji smanjuju apsorpciju L-karnitina ili povećavaju njegovo izlučivanje. Sekundarni nedostatak L-karnitina se karakterizira niskim plazma koncetracijama L-karnitina  i povećanim omjerom acil-karnitina/slobodnog L-karnitina. Simptomi općenito uključuju hipotoniju, encefalopatiju, hipoglikemiju i kardiomiopatiju. Nasljedni poremećaji koji mogu uzrokovati sekundaran nedostatak L-karnitina su genetički poremećaji u razgradnji aminokiselina i metabolizmu lipida, kao što su nedostatak srednjolančane acil-CoA dehidrogenaze, propionska acidurija, metilmalonska acidurija, nedostatak citokrom C oksidaze i dr. Navedeni nasljedni poremećaji mogu rezultirati nakupljanjem organskih kiselina, koje se uklanjaju iz tijela vežući se za L-karnitin, čime nastaju acil-karnitin esteri, te se izlučuju urinom. Upravo povećano izlučivanje L-karnitina urinom može uzrokovati njegov nedostatak. Također, nedostatak karnitin palmitoil-transferaze 2 i acil-karnitin tran­slokaze rezultira nedostatkom L-karnitina. U prvom slučaju L-karnitin se ne može odvojiti od masne kiseline koju unosi u mitohondrij, dok se u drugom slučaju slobodni L-karnitin veže za masnu kiselinu, ali se navedeni kompleks ne može unijeti u mitohondrij, što sve rezultira nedostatkom slobodnog L-karnitina. Trudnicama se kra­jem trudnoće pojačava izlučivanje L-karnitina uri­nom, dok se dojenčad, posebno nedonoščad, rađaju s niskim zalihama L-karnitina, što može povećati rizik od nedostatka istog. Naime, dojenčad ovisi o lipidima kao koncentriranom izvoru energije da bi se mogli rapidno razvijati i rasti tijekom prvih mjeseci života. L-Karnitin se prirodno nalazi u majčinom mlijeku, pa postoji opasnost od nedostatka istog u dojenčadi koja je hranjena formulama u koje L-karnitin nije dodan. Istraživanja su pokazala da dojenčad hranjena formulama na bazi soje bez dodanog L-karnitina ima niže razine L-karnitina, a više razine masnih kiselina u usporedbi s dojenčadi kojima je on dodan u prehranu. Međutim, rast se dojenčadi koja su uzimala formule bez L-karnitina nije značajno razlikovao od rasta dojenčadi koja su uzimala L-karnitin. Sekundaran nedostatak L-karnitina se javlja i u osoba koje idu na hemodijalizu te u osoba oboljelih od ciroze s kaheksijom, miksedema, hipopituitarizma ili pogoršanje funkcije nadbubrežne žlijezde. Također, uporaba nekih lijekova može uzrokovati nedostatak L-karnitina. Antikonvulziv valproat se veže za L-karnitin, natječe se s njime za reapsorpciju u bubrezima, ali i inhibiraβ-oksidaciju masnih kiselina. Sve navedeno doprinosi nedostatku L-karnitina. Ostali lijekovi koji snižavaju koncentraciju L-kar­nitina su nukleozidni analozi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om, kao što su zidovudin, didanozin, zalcitabin i stavudin te ifosfamid i cisplatin, lijekovi koji se koriste u liječenju raka. Također, antibiotici koji sadrže pivalat (pivalinsku kiselinu), kao što su pivampicilin i pivmecilinam, mogu uzrokovati nedostatak L-karnitina. Nema čvrstih dokaza da se nedostatak L-karnitina javlja u strogih vegetarijanaca (vegana), čija prehrana obično ne sadrži veće količine istog. Djeca hranjena strogom vegetarijanskom prehranom imaju plazma koncentracije L-karnitina za 30 % manje u usporedbi s djecom istog spola i godina koja nisu na vegetarijanskoj prehrani. U odraslih vegana plazma koncentracije L-karnitina su oko 10 % niže u usporedbi s odraslim osobama koje nisu vegani. Smatra se da je brzina sinteze L-karnitina i njegov visok postotak reapsorcije u burezima dovoljan da bi se spriječio nedostatak L-karnitina u zdravih osoba.[1-12]

Toksičnost

Općenito, L-karnitin se dobro podnosi. Međutim, L-karnitin u obliku dodataka prehrani može uzrokovati blage gastrointestinalne simptome, kao što su mučnina, povraćanje, abdominalni grčevi i dijareja. Navedeni se simptomi mogu djelomično smanjiti ako se započne s uzimanjem manjih doza koje se onda postupno povećavaju. Dnevne doze veće od 3 000 mg mogu uzrokovati pojavu mirisa tijela, urina i zadaha po ribi. Samo je L-izomer karnitina biološki aktivan, dok se D-izomer smatra toksičnim. Naime, D-izomer se može natjecati s L-izomerom karnitina za apsorpciju i može reagirati s raznim transportnim proteinima koji prenose L-karnitin iz plazme u stanice te kompetitivno inhibirati L-karnitin aciltransferaze. Istraživanja su pokazala da se dodaci prehrani sa smjesom D- i L-izomera karnitina mogu povezati sa slabošću mišića u oboljelih od bolesti bubrega. No, općenito, smatra se da su dnevne doze do 2 000 mg sigurne za korištenje.[1-3,13,14]

 

Alzheimerova bolest

Nekoliko istraživanja daje naslutiti da acetil-L-karnitin u dnevnim dozama od 2 do 3 g kroz period od 6 do 12 mjeseci može usporiti kognitivno propadanje u oboljelih od Alzheimerove bolesti. Proučavala se logička inteligencija, verbalne sposobnosti, pamćenje i selektivna pažnja oboljelih. Pojedina istraživanja pronalaze povezanost smanjenja kognitivnog propadanja u pacijenata s ranim razvojem bolesti (mlađi od 65 godina), kod kojih je inače napredak bolesti ubrzan, dok su se doze acetil-L-karnitina od 1 g dva puta na dan kroz period od 24 tjedana pokazale uspješnima u poboljšanju kratkotrajnog pamćenja. Također, acetil-L-karnitin smanjuje razine fosfomonoestera, koji su inače povišeni u oboljelih od ove bolesti. Međutim, druga istraživanja ne nalaze povezanost acetil-L-karnitina, u navedenim dozama, sa značajnim smanjenjem kognitivnog propadanja, osim u slučaju manjih poboljšanja pažnje i pamćenja oboljelih. Iz svega navedenog očito je da su potrebna daljnja istraživanja.[1-6]

Bolesti bubrega/Hemodijaliza

Homeostaza L-karnitina se u oboljelih od bolesti bubrega može značajno pogoršati i uzrokovati njegov nedostatak. Naime, poznato je da se L-karnitin, ali i mnogi od njegovih prekursora, uklanjaju iz krvi tijekom hemodijalize, a pogoršana sinteza istog u bubrezima također dopridonosi riziku od nedostatka L-karnitina u oboljelih od bolesti bubrega koji moraju ići na hemodijalizu. Plazma koncentracije L-karnitina naglo opadaju tijekom hemodijalize, dok se polako obnavljaju između tretmana, većinom iz organa u kojima se skladišti (skeletni mišići). Pokazalo se da se nakon više hemodijaliza smanjuju zalihe L-karnitina u skeletnih mišićima, što i uzrokuje pojavu simptoma kao što su slabost i umor mišića (Vidjeti „Nedostatak i toksičnost“), a mogu se javiti anemija te abnormalnosti u razinama lipida u krvi. Istraživanja pokazuju da se intravenoznim davanjem L-kanitina nakon hemodijalize obnavljaju razine slobodnog L-karnitina uklonjenog iz krvi i da se posljedično obnavljaju i razine istog u mišićima. Također, pojedina istraživanja povezuju L-karnitin s poboljšanjima u metabolizmu lipida i broju crvenih krvnih stanica. Istraživanja pokazuju da dodatno uzimanje L-karnitina smanjuje potrebnu dozu eritropetina i smanjuje otpornost na njega, a povezuje se i sa smanjenjem ukupnog kolesterola i LDL („lošeg“) kolesterola. Također, pokazalo se da terapija L-karnitinom rezultira smanjenim brojem hospitalizacija.  Međutim, druga istraživanja ne nalaze povezanost L-karnitina i pozitivnih promjena razina lipida u osoba koje idu na hemodijalizu, pa su potrebna daljnja istraživanja. Općenito se smatra da bi intravenozno uzimanje L-karnitina u dozi od 20 mg po kilogramu tjelesne težine bilo poželjno u osoba koje idu na hemodijalizu, dok se oralne doze ne preporučuju. Naime, neapsorbirani oralno uziman L-karnitin se u tijelu pretvara u trimetilamin-N-oksid i trimetilamin, koji se u zdravih ljudi izlučuju urinom. No, u osoba s bolestima bubrega navedeni se spojevi mogu nakupljati te imati štetan utjecaj na zdravlje.[7-12]

Dijabetes tipa 2

L-karnitin sudjeluje u oksidaciji masnih kiselina, ali i prijenosu acetilnih skupina iz mitohondrija, čime indirektno sudjeluje i u metabolizmu glukoze. Smanjenje prijenosa masnih kiselina u mitohondrij rezultira nakupljanjem triglicerida u citosolu, čimbenikom patogeneze otpornosti na inzulin. S obzirom da se poremećaji oksidacije masnih kiselina povezuju s otpornošću na inzulin, započela su istraživanja o mogućem utjecaju L-karnitina na šećernu bolest. Istraživanja pokazuju da intravenozno davan L-karnitin može poboljšati osjetljivost na inzulin u osoba oboljelih od dijabetesa. Točnije, smanjuje razine masti u mišićima i snižava razine glukoze u krvi povećavajući njenu oksidaciju u stanicama. Također, značajno smanjuje plazma koncentracije laktata, preko djelovanja na aktivnost piruvat dehidrogenaze, čija je aktivnost smanjena u stanjima otpornosti na inzulin. Pokazalo se da i može pomoći u slučaju dijabetičke neuropatije. Naime, dnevne oralne doze od 3 g, kroz perid od 1 godine, mogu smanjiti simptome neuropatije (utrnulost, trnjenje) i poboljšati osjet vibracije.[13-16]

Infekcija HIV-om/AIDS

Jedna od značajki infekcije HIV-om jest progresivno opadanje broja specifičnih imunoloških stanica, CD4 T limfocita, što za posljedicu ima razvoj AIDS-a. Pojedina istraživanja pokazuju da L-karnitin može usporiti ili čak spriječiti apoptozu limfocita, tj. naglo opadanje njihova broja u osoba inficiranim virusom HIV-a. Tretman L-karnitinom kroz dnevne doze od 6 g i u trajanju od 4 mjeseca rezultirao je povećanjem broja CD4 T limfocita te smanjenjem pokazatelja apoptoze istih, iako se nije našla promjena u plazma razinama virusa HIV-a. Pojedini lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om mogu uzrokovati sekundaran nedostatak L-karnitina. Pokazalo se da uzimanje zidovudina i didanozina u kombinaciji s L-karnitinom ne utječe na broj CD4 T limfocita, no pokazatelji apoptoze istih bili su značajno smanjeni. Intravenozno ili intramuskularno uzimanje L-karnitina može pomoći i u slučaju periferne neuropatije oboljelih koji uzimaju navedene nukleozidne analoge. Također, oralne se dnevne doze od 2 g kroz 4 tjedna mogu povezati sa smanjenjem intenziteta boli. Međutim, u osoba inficiranih HIV-om sa simptomatskom distalnom simetričnom polineuropatijom, intramuskularne se dnevne doze L-karnitina od  1 000 mg kroz 2 tjedna ne mogu povezati sa značajnim smanjenjem boli, iako je smanjenje bilo prisutno. Općenito, preliminarna istraživanja daju naslutiti da se dnevne doze L-karnitina između 2 i 6 g tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci mogu povezati s usporavanjem smrti CD4 T limfocita, smanjenjem neuropatije i povoljnim utjecajem na razine lipida u krvi. Ipak, potrebna su daljnja i opsežnija istraživanja.[17-28]

Kardiovaskularne bolesti

Istraživanja su pokazala da L-karnitin može pomoći u slučaju nekih bolesti i poremećaja kardiovaskularnog sustava kao što su angina pektoris, srčani udar, intermitentna klaudikacija i zastoj srca. Angina pektoris nastaje zbog smanjenog protoka krvi prema srcu što narušava transport kisika i bitnih hranjivih tvari do stanica srčanog mišića. Karakterizira se bolovima u prsima, a istraživanja pokazuju da oralno uziman L-karnitin ili propionil-L-karnitin može pomoći. Naime, pokazalo se da L-karnitin može umjereno poboljšati izdržljivost tijekom napora (npr. vježbanje) i smanjiti elektrokardiografske znakove ishemije tijekom istog. Također, L-karnitin u dnevnim dozama od 2 g, tijekom 3 do 6 mjeseci uziman uz standardnu terapiju, može pomoći oboljelima od stabilne angine pektoris u smislu smanjenja prijevremenih ventrikularnih kontrakcija pri mirovanju i poboljšanja izdržljivosti tijekom napora.[29-32] Također, L-karnitin se pokazao uspješnim u smanjenju oštećenja srčanog mišića uzrokovanog ishemijom. Pokazalo se da dnevne doze L-karnitina od 4 g odmah nakon infarkta miokarda (srčanog udara) mogu posljedično smanjiti smrtnost i učestalost napada angine. Također, intravenozno uziman L-karnitin se pokazao jednako učinkovitim (5 g odmah te 10 g naredna 3 dana). Međutim, druga istraživanja ne nalaze povezanost L-karnitina i poboljšanja stanja nakon infarkta miokarda. Na primjer, intravenozne se dnevne doze L-karnitina od 6 g tijekom tjedan dana s uzimanjem oralnih doza L-karnitina od 3 g naredna 3 mjeseca ne mogu povezati sa smanjenjem smrtnosti nakon infarkta miokarda. Također, intravenozne se dnevne doze L-karnitina od 9 g tijekom 5 dana, s uzimanjem oralnih doza od 4 g narednih 6 mjeseci ne mogu povezati sa smanjenjem rizika od zastoja srca nakon srčanog udara.[33-39]Zastoj srca je stanje u kojem srce ne može pumpati krv, a nakupljanje aterosklerotičnih plakova u arterijama sprječava dotok krvi u područja srca što rezultira oštećenjem srca i smanjenom sposobnosti srca da pumpa krv. Ipak, pojedina istraživanja pokazuju da L-karnitin u kombinaciji sa standardnom terapijom može pomoći. Naime, dnevne se oralne doze L-karnitina od 2 g tijekom 3 godine mogu povezati sa povećanjem preživljavanja osoba koje su doživjele zastoj srca. Također, dnevne se oralne doze od 1,5 g propionil-L-karnitina tijekom 1 do 6 mjeseci mogu povezati s poboljšanjima izdržljivosti tijekom napora  i sposobnosti srca da pumpa krv.[47-50] Istraživanja su također pokazala da L-karnitin može pomoći i u slučaju intermitentne klaudikacije. Intermitentna klaudikacija je pojava boli i utrnulosti u jednoj ili obje noge tijekom hodanja, a najčešći uzrok iste su cirkulatorne bolesti arterija i vena donjih ekstremiteta. Pokazalo se da propionil-L-karnitin može poboljšati izdržljivost tijekom napora u osoba s intermitentnom klaudikacijom. Naime, dnevne oralne doze propionil-L-karnitina od 1 do 3 g tijekom 6 do 12 mjeseci mogu poboljšati izdržljivost tijekom napora i smanjiti pojavu boli. Također, pokazalo se da je intravenozno davan propionil-L-karnitin uspješniji nego L-karnitin, posebno u dnevnim dozama od 6 g. Međutim, za sva su navedena stanja potrebna daljnja i opsežnija istraživanja.[40-46]

Muška neplodnost

L-Karnitin se u većim količinama nalazi u epididimisu u kojem spermiji sazrijevaju, pa su stoga započela istraživanja o mogućem utjecaju L-karnitina na mušku plodnost. Istraživanja nalaze pozitivnu povezanost koncentracije L-karnitina u spermi s brojem spermija, postotkom pokretnih spermija i postotkom normalnih spermija. Pokazalo se da L-karnitin u dnevnim dozama od 3 g kroz period između 3 i 4 mjeseca može pomoći muškarcima s dijagnosticiranom smanjenom pokretljivošću spermija, tj. povećava pokretljivost istih. Također, L-karnitin se u dnevnim dozama od 2 g kroz period od dva mjeseca može povezati s poboljšanjima kvalitete sperme, izražene kao povećanje koncentracije i pokretljivosti spermija. Slični su rezultati postignuti s acetil-L-karnitinom u dnevnim dozama od 3 g te s kombinacijom dnevnih doza L-karnitina od 2 g i acetil-L-karnitina od 1 g, kroz period od 6 mjeseci. Moguće objašnjenje navedenih rezultata uključuje povećanje oksidacije masnih kiselina u mitohondriju, čime se dobiva više energije za kretanje spermija. Međutim, jedno istraživanje nije pronašlo značajniju povezanost dnevnih doza L-karnitina od 3 g, kroz period od 24 tjedna, i povećanja pokretljivosti spermija. Iako bi L-karnitin mogao pomoći u poremećajima pokretljivosti spermija, nužna su daljnja i opsežnija istraživanja.[51-58]

Rak

Poznato je da je L-karnitin važna molekula odgovorna za proizvodnju energije, a umor i loš nutritivni status su česti u oboljelih od raka, kojima može nedostajati i sam L-karnitin. Istraživanja pokazuju da dnevne doze L-karnitina od 4 g kroz period od jednog tjedna mogu smanjiti umor u većine oboljelih koji su bili na kemoterapiji, ali i obnoviti razine L-karnitina u krvi. Također, terminalnim se pacijentima oboljelim od raka, koji su uzimali L-karnitin s početnom dozom od 250 mg, a konačnom od 3 g, smanjio umor i poboljšalo raspoloženje te kvaliteta sna. Lijekovi koji se koriste u liječenju raka, kao što su ifosfamid i cisplatin mogu uzrokovati pojačano urinarno izlučivanje L-karnitina. Pokazalo se da dnevne doze L-karnitina od 4 g, kroz period od tjedan dana, obnavljaju plazma koncentracije L-karnitina. Također, pokazalo se da bi L-karnitin mogao štititi od pojave nuspojava cisplatina, posebno u bubrezima, jetri i tankom crijevu.[59-63]

Sportska izvedba

L-Karnitin je važan za bioenergetiku skeletnih mišića, a poznato je da njegov nedostatak negativno utječe na same mišiće. Također, pretpostavljalo se da L-karnitin može poboljšati sportsku izvedbu na razne načine, npr. poboljšanjem oksidacije masnih kiselina u mišićima, promjenom homeostaze glukoze, promjenom proizvodnje acil-karnitina i sl. Upravo su iz navedenih razloga započela istraživanja o utjecaju L-karnitina na funkciju mišića, tj. da li njegovo dodatno uzimanje poboljšava funkciju istih. Mali broj nekontroliranih istraživanja nalazi povezanost L-karnitina u dnevnim dozama od 2 do 4 g koje se uzimaju 1 sat prije vježbanja i povećanja potrošnje kisika te smanjenja plazma koncentracija laktata. Međutim, većina istraživanja ne nalazi povezanost L-karnitina i poboljšanja sportske izvedbe. Pokazalo se da dodatno uzimanje L-karnitina povećava njegovu količinu u plazmi, no ne tako lako u mišićima. Također, pokazalo se da L-karnitin u dnevnim dozama od 1 ili 3 g kroz period od 8 tjedana ne poboljšava aerobnu ili anaerobnu sportsku izvedbu. Nadalje, pokazalo se da L-karnitin nije imao učinka na nakupljanje laktata i uporabu glikogena u mišićima te da u dnevnim dozama od 2 do 6 g kroz periode od 1 do 28 dana ne poboljšava sportsku izvedbu u zdravih osoba. Iako u teoriji L-karnitin ima važnu ulogu u poboljšanju sportske izvedbe, preko njegove uloge u oksidaciji masnih kiselina, raspoloživi podaci pokazuju da on u praksi nema značajnu ulogu na sportsku izvedbu. Potrebna su daljnja sustavna istraživanja da bi se bolje razumjela uloga L-karnitina tijekom vježbanja. Također, L-karnitin se nije pokazao uspješnim, tj. ne može ga se povezati sa značajnim smanjenjem tjelesne mase, ako se uzima uz vježbanje i restriktivnu dijetu.[64-79]

Starenje

Opadanje funkcije mitohondrija i povećanje proizvodnje oksidansa u mitohondriju su neki od čimbenika za koje se smatra da su odgovorni za procese starenja. Razine L-karnitina u tkivima se smanjuju s godinama, čime se narušava integritet membrane mitohondrija. Istraživanja na ostarjelim štakorima su pokazala da acetil-L-karnitin može smanjiti opadanje razina L-karnitina, a kombinacija acetil-L-karnitina i α-lipoične kiseline može poboljšati mitohondrijski energetski metabolizam, smanjiti oksidativni stres i poboljšati pamćenje. Zanimljivo je da je kombinacija acetil-L-karnitina i α-lipoične kiseline uspješnija u poboljšanju navedenih procesa, nego što je to sam acetil-L-karnitin ili samaα-lipoična kiselina. Pojedina istraživanja pokazuju da kombinacija L-karnitina i α-lipoične kiseline smanjuje povećanje reaktivnih kisikovih vrsta, peroksidaciju lipida, karbonilaciju proteina i lomove u DNA, koji se svi povezuju sa starenjem. Potrebno je naglasiti da su sva navedena istraživanja provedena na štakorima te da su se koristile relativno velike doze acetil-L-karnitina i α-lipoične kiseline i to u kratkom vremenskom periodu. Nije poznato da li bi kombinacija acetil-L-karnitina i α-lipoične kiseline imala sličan učinak na procese starenja u ljudi. Upravo su zato potrebna daljnja istraživanja koja bi proučavala utjecaj L-karntina na procese starenja u ljudi.[80-92]

SVOJSTVA I METABOLIZAM

1. Berdanier, C.D. (1998) Advanced Nutrition: Micronutrients, CRC Press, Boca Raton.

2. Shils, M., Olson, J.A., Shike, M., Ross, A.C. (1999) Modern Nutrition in Health and Disease,  Williams & Wilkins, Baltimore.

3. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

4. Kramer, K., Hoppe, P., Packer, L. (2001) Nutraceuticals in Health and Disease Prevention, Marcel Dekker, Inc., New York.

5. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

6. Combs, G.F.  (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

7. Medić-Šarić, M., Buhač, I., Bradamante, V. (2000) Vitamini i Minerali: Istine i Predrasude, Hoffman LaRoche, Zagreb.

8. Bremer, J. (1983) Carnitine – metabolism and functions. Physiol. Rev. 63, 1420–1480.

9. Rebouche, C.J. (1992) Carnitine function and requirements during the life cycle. FASEB J. 6, 3379-3386.

10. Rebouche, C.J., Chenard, C.A. (1991) Metabolic fate of dietary carnitine in human adults: identification and quantification of urinary and fecal metabolites. J. Nutr. 121, 539-546.

11. Rebouche, C.J., Lombard, K.A., Chenard, C.A. (1993) Renal adaptation to dietary carnitine in humans. Am. J. Clin. Nutr. 58, 660-665.

12. Harmeyer, J. (2002) The physiological role of L-carnitine. Online: http://www.lohmann-information.com/content/l_i_27_article_3.pdf.

IZVORI

1. Rebouche, C.J. (1991) Ascorbic acid and carnitine biosynthesis. Am. J. Clin. Nutr. 54, 1147S-1152S.

2. Bremer, J. (1983) Carnitine – metabolism and functions. Physiol. Rev. 63, 1420–1480.

3. Harmeyer, J. (2002) The physiological role of L-carnitine. Online: http://www.lohmann-information.com/content/l_i_27_article_3.pdf.

4. Vaz, F.M., Wanders, R.J.A. (2002) Carnitine biosynthesis in mammals. Biochem. J. 361, 417–429.

5. Strijbis, K.; Vaz, F, M.; Distel, B. Enzymology of the carnitine biosynthesis pathway.IUBMB Life 2010, 62, 357–362.

6. Lindstedt, G., Lindstedt, S. (1965) Studies on the Biosynthesis of Carnitine. J. Biol. Chem. 240, 316-321.

7. Combs, G.F.  (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

8. Kramer, K., Hoppe, P., Packer, L. (2001) Nutraceuticals in Health and Disease Prevention, Marcel Dekker, Inc., New York.

9. Rebouche, C.J. (1992) Carnitine function and requirements during the life cycle. FASEB J. 6, 3379-3386.

10. Rebouche, C.J., Chenard, C.A. (1991) Metabolic fate of dietary carnitine in human adults: identification and quantification of urinary and fecal metabolites. J. Nutr. 121, 539-546.

11. Medić-Šarić, M., Buhač, I., Bradamante, V. (2000) Vitamini i Minerali: Istine i Predrasude, Hoffman LaRoche, Zagreb.

FUNKCIJE

1. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

2. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

3. Shils, M., Olson, J.A., Shike, M., Ross, A.C. (1999) Modern Nutrition in Health and Disease,  Williams & Wilkins, Baltimore.

4. Kramer, K., Hoppe, P., Packer, L. (2001) Nutraceuticals in Health and Disease Prevention, Marcel Dekker, Inc., New York.

5. Elliott, W.H., Elliott, D.C (1997) Biochemistry and Molecular Biology, Oxford University Press, Oxford.

6. Nelson, D.L., Cox, M.M. (2008) Lehninger: Principles of biochemistry, 5 izd., W.H Freeman, New York.

7. Combs, G.F.  (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

8. Medić-Šarić, M., Buhač, I., Bradamante, V. (2000) Vitamini i Minerali: Istine i Predrasude, Hoffman LaRoche, Zagreb.

9. Bremer, J. (1983) Carnitine – metabolism and functions. Physiol. Rev. 63, 1420–1480.

10. Harmeyer, J. (2002) The physiological role of L-carnitine. Online: http://www.lohmann-information.com/content/l_i_27_article_3.pdf.

NEDOSTATAK I TOKSIČNOST

1. Shils, M., Olson, J.A., Shike, M., Ross, A.C. (1999) Modern Nutrition in Health and Disease,  Williams & Wilkins, Baltimore.

2. Kramer, K., Hoppe, P., Packer, L. (2001) Nutraceuticals in Health and Disease Prevention, Marcel Dekker, Inc., New York.

3. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

4. Lombard, K.A., Olson, A.L., Nelson, S.E., Rebouche, C.J. (1989) Carnitine status of lactoovovegetarians and strict vegetarian adults and children. Am. J. Clin. Nutr. 50, 301-306.

5. Olson, A.L., Nelson, S.E., Rebouche, C.J. (1989) Low carnitine intake and altered lipid metabolism in infants. Am. J. Clin. Nutr. 49, 624-628.

6. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. (1998) Soy protein-based formulas: recommendations for use in infant feeding. Pediatrics. 101, 148-152.

7. Nezu, J., Tamai, I., Oku, A. i sur. (1999) Primary systemic carnitine deficiency is caused by mutations in a gene encoding sodium ion-dependent carnitine transporter. Nat. Genet.21, 91-94.

8. Stanley, C.A. (2004) Carnitine deficiency disorders in children. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 42-51.

9. Pons, R., De Vivo, D.C. (1995) Primary and secondary carnitine deficiency syndromes. J. Child Neurol. 10, S8-S24.

10. Calvani, M., Benatti, P., Mancinelli, A. i sur. (2004) Carnitine replacement in end-stage renal disease and hemodialysis. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 52-66.

11. Winter, S.C., Szabo-Aczel, S., Curry, C.J. i sur. (1987) Plasma carnitine deficiency. Clinical observations in 51 pediatric patients. Am. J. Dis. Child. 141, 660-665.

12. Barić, I. (2009) Kome treba karnitin?. Paediatr. Croat. 53, 186-189.

13. EFSA (2012) Scientific Opinion  on the safety and efficacy of L-carnitine as a feed additive for all animal species based on a dossier submitted by EUROPE-ASIA Import Export GmbH. Online: http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/doc/2677.pdf.

14. Hathcock, J.N., Shao, A. (2006) Risk assessment for carnitine. Regul. Toxicol. Pharmacol. 46, 23-28.

UTJECAJ NA BOLESTI I ZDRAVLJE

1. Pettegrew, J.W., Klunk, W.E., Panchalingam, K. i sur. (1995) Clinical and neurochemical effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 16, 1-4.

2. Spagnoli, A., Lucca, U., Menasce, G. i sur. (1991) Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer’s disease. Neurology. 41, 1726-1732.

3. Sano, M., Bell, K., Cote, L. i sur. (1992) Double-blind parallel design pilot study of acetyl levocarnitine in patients with Alzheimer’s disease. Arch. Neurol. 49, 1137-1141.

4. Thal, L.J., Carta, A., Clarke, W.R. i sur. (1996) A 1-year multicenter placebo-controlled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer’s disease. Neurology. 47, 705-711.

5. Thal, L.J., Calvani, M., Amato, A., Carta, A. (2000) A 1-year controlled trial of acetyl-l-carnitine in early-onset AD. Neurology. 55, 805-810.

6. Brooks, J.O., Yesavage, J.A., Carta, A., Bravi, D. (1998) Acetyl L-carnitine slows decline in younger patients with Alzheimer’s disease: a reanalysis of a double-blind, placebo-controlled study using the trilinear approach. Int. Psychogeriatr. 10, 193-203.

7. Calvani, M., Benatti, P., Mancinelli, A. i sur. (2004) Carnitine replacement in end-stage renal disease and hemodialysis. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 52-66.

8. Bellinghieri, G., Santoro, D., Calvani, M. i sur. (2003) Carnitine and hemodialysis. Am. J. Kidney Dis. 41, S116-S122.

9. Hurot, J.M., Cucherat, M., Haugh, M., Fouque, D. (2002) Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J. Am. Soc. Nephrol. 13, 708-714.

10. Vesela, E., Racek, J., Trefil, L. i sur. (2001) Effect of L-carnitine supplementation in hemodialysis patients. Nephron. 88, 218-223.

11. Kazmi, W.H., Obrador, G.T., Sternberg, M. i sur. (2005) Carnitine therapy is associated with decreased hospital utilization among hemodialysis patients. Am. J. Nephrol. 25, 106-115.

12. Weinhandl, E.D., Rao, M., Gilbertson, D.T. i sur. (2007) Protective effect of intravenous levocarnitine on subsequent-month hospitalization among prevalent hemodialysis patients, 1998 to 2003. Am. J. Kidney Dis. 50, 803-812.

13. Mingrone, G. (2004) Carnitine in type 2 diabetes. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 99-107.

14. De Gaetano, A., Mingrone, G., Castagneto, M., Calvani, M. (1999) Carnitine increases glucose disposal in humans. J. Am. Coll. Nutr. 18, 289-295.

15. Mingrone, G., Greco, A.V., Capristo, E. i sur. (1997) L-carnitine improves glucose disposal in type 2 diabetic patients. J. Am. Coll. Nutr. 18, 77-82.

16. Sima, A.A.F., Calvani, M., Mehra, M., Amato, A. (2005) Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care. 28, 96-101.

17. Day, L., Shikuma, C., Gerschenson, M. (2004) Acetyl-L-carnitine for the treatment of HIV lipoatrophy. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 139-146.

18. Ilias, I., Manoli, I., Blackman, M.R. i sur. (2004) L-carnitine and acetyl-L-carnitine in the treatment of complications associated with HIV infection and antiretroviral therapy.Mitochondrion. 4, 163-168.

19. De Simone, C., Famularo, G., Tzantzoglou, S. i sur. (1994) Carnitine depletion in peripheral blood mononuclear cells from patients with AIDS: effect of oral L-carnitine.AIDS. 8, 655-660.

20. Mauss, S., Schmutz, G. (2001) L-carnitine in the treatment of HIV-associated lipodystrophy syndrome. HIV Med. 2, 59-60.

21. Moretti, S., Alesse, E., Di Marzio, L. i sur. (1998) Effect of L-carnitine on human immunodeficiency virus-1 infection-associated apoptosis: a pilot study. Blood. 91, 3817-3824.

22. Moretti, S., Famularo, G., Marcellini, S. i sur. (2002) L-carnitine reduces lymphocyte apoptosis and oxidant stress in HIV-1-infected subjects treated with zidovudine and didanosine. Antioxid. Redox. Signal. 4, 391-403.

23. Arrigoni-Martelli, E., Caso, V. (2001) Carnitine protects mitochondria and removes toxic acyls from xenobiotics. Drugs Exp. Clin. Res. 27, 27-49.

24. Scarpini, E., Sacilotto, G., Baron, P. i sur. (1997) Effect of acetyl-L-carnitine in the treatment of painful peripheral neuropathies in HIV+ patients. J. Peripher. Nerv. Syst. 2, 250-252.

25. Osio, M., Muscia, F., Zampini, L. i sur. (2006) Acetyl-l-carnitine in the treatment of painful antiretroviral toxic neuropathy in human immunodeficiency virus patients: an open label study. J. Peripher. Nerv. Syst. 11, 72-76.

26. Youle, M., Osio, M. (2007) A double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study of acetyl L-carnitine in the symptomatic treatment of antiretroviral toxic neuropathy in patients with HIV-1 infection. HIV Med. 8, 241-250.

27. Hart, A.M., Wilson, A.D., Montovani, C. i sur. (2004) Acetyl-l-carnitine: a pathogenesis based treatment for HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy. Aids. 18, 1549-1560.

28. Herzmann, C., Johnson, M.A., Youle, M. (2005) Long-term effect of acetyl-L-carnitine for antiretroviral toxic neuropathy. HIV Clin. Trials. 6, 344-350.

29.  Cacciatore, L., Cerio, R., Ciarimboli, M. i sur. (1991) The therapeutic effect of L-carnitine in patients with exercise-induced stable angina: a controlled study. Drugs Exp. Clin. Res. 17, 225-235.

30.  Cherchi, A., Lai, C., Angelino, F. i sur. (1985) Effects of L-carnitine on exercise tolerance in chronic stable angina: a multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled crossover study. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 23, 569-572.

31.  Iyer, R.N., Khan, A.A., Gupta, A. i sur. (2000) L-carnitine moderately improves the exercise tolerance in chronic stable angina. J. Assoc. Physicians India. 48, 1050-1052.

32.  Bartels, G.L., Remme, W.J., Pillay, M. i sur. (1994) Effects of L-propionylcarnitine on ischemia-induced myocardial dysfunction in men with angina pectoris. Am. J. Cardiol. 74, 125-130.

33.  Lopaschuk, G. (2000) Regulation of carbohydrate metabolism in ischemia and reperfusion. Am. Heart J. 139, S115-S119.

34.  Davini, P., Bigalli, A., Lamanna, F., Boem, A. (1992) Controlled study on L-carnitine therapeutic efficacy in post-infarction. Drugs Exp. Clin. Res. 18, 355-365.

35.   Xue, Y.Z., Wang, L.X., Liu, H.Z. i sur. (2007) L-carnitine as an adjunct therapy to percutaneous coronary intervention for non-ST elevation myocardial infarction.Cardiovasc. Drugs Ther. 21, 445-448.

36.  Iyer, R., Gupta, A., Khan, A. i sur. (1999) Does left ventricular function improve with L-carnitine after acute myocardial infarction? J. Postgrad. Med. 45, 38-41.

37.  Colonna, P., Iliceto, S. (2000) Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico. Am. Heart J. 139, S124-S130.

38.  Iliceto, S., Scrutinio, D., Bruzzi, P. i sur. (1995) Effects of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction: the L-Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico (CEDIM) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 26, 380-387.

39.  Tarantini, G., Scrutinio, D., Bruzzi, P. i sur. (2006) Metabolic treatment with L-Carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology. 106, 215-223.

40.  Brevetti, G., Perna, S., Sabba, C. i sur. (1995) Propionyl-L-carnitine in intermittent claudication: double-blind, placebo-controlled, dose titration, multicenter study. J. Am. Coll. Cardiol. 26, 1411-1416.

41.  Brevetti, G., Diehm, C., Lambert, D. (1999) European multicenter study on propionyl-L-carnitine in intermittent claudication. J. Am. Coll. Cardiol. 34, 1618-1624.

42.  Hiatt, W.R. (2004) Carnitine and peripheral arterial disease. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 92-98.

43.  Santo, S.S., Sergio, N., Luigi, D.P. i sur. (2006) Effect of PLC on functional parameters and oxidative profile in type 2 diabetes-associated PAD. Diabetes Res. Clin. Pract. 72, 231-237.

44.  Brevetti, G., Perna, S., Sabba, C. i sur. (1992) Superiority of L-propionylcarnitine vs L-carnitine in improving walking capacity in patients with peripheral vascular disease: an acute, intravenous, double-blind, cross-over study. Eur. Heart J. 13, 251-255.

45.  Cipolla, M.J., Nicoloff, A., Rebello, T. i sur. (1999) Propionyl-L-carnitine dilates human subcutaneous arteries through an endothelium-dependent mechanism. J. Vasc. Surg. 29, 1097-1103.

46.  Loffredo, L., Marcoccia, A., Pignatelli, P. i sur. (2007) Oxidative-stress-mediated arterial dysfunction in patients with peripheral arterial disease. Eur. Heart J. 28, 608-612.

47.  Rizos, I. (2000) Three-year survival of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and L-carnitine administration. Am. Heart J. 139, S120-S123.

48.  Anand, I., Chandrashekhan, Y., De Giuli, F. i sur. (1998) Acute and chronic effects of propionyl-L-carnitine on the hemodynamics, exercise capacity, and hormones in patients with congestive heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther. 12, 291-299.

49.  The Investigators of the Study on Propionyl-L-Carnitine in Chronic Heart Failure. (1999) Study on propionyl-L-carnitine in chronic heart failure. Eur. Heart J. 20, 70-76.

50.  Serati, A.R., Motamedi, M.R., Emami, S. i sur. (2010) L-carnitine treatment in patients with mild diastolic heart failure is associated with improvement in diastolic function and symptoms. Cardiology. 116, 178-182.

51. Menchini-Fabris, G.F., Canale, D., Izzo, P.L. i sur. (1984) Free L-carnitine in human semen: its variability in different andrologic pathologies. Fertil. Steril. 42, 263-267.

52. Ng, C.M., Blackman, M.R., Wang, C., Swerdloff, R.S. (2004) The role of carnitine in the male reproductive system. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 177-188.

53. Vitali, G., Parente, R., Melotti, C. (1995) Carnitine supplementation in human idiopathic asthenospermia: clinical results. Drugs Exp. Clin. Res. 21, 157-159.

54. Costa, M., Canale, D., Filicori, M. i sur. (1994) L-carnitine in idiopathic asthenozoospermia: a multicenter study. Italian Study Group on Carnitine and Male Infertility. Andrologia. 26, 155-159.

55. Matalliotakis, I., Koumantaki, Y., Evageliou, A. i sur. (2000) L-carnitine levels in the seminal plasma of fertile and infertile men: correlation with sperm quality. Int. J. Fertil. Womens Med. 45, 236-240.

56. Lenzi, A., Lombardo, F., Sgro, P. i sur. (2003) Use of carnitine therapy in selected cases of male factor infertility: a double-blind crossover trial. Fertil. Steril. 79, 292-300.

57. Lenzi, A., Sgro, P., Salacone, P. i sur. (2004) A placebo-controlled double-blind randomized trial of the use of combined l-carnitine and l-acetyl-carnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil. Steril. 81, 1578-1584.

58. Balercia, G., Regoli, F., Armeni, T. i sur. (2005) Placebo-controlled double-blind randomized trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L-acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertil. Steril. 84, 662-671.

59. Cruciani, R.A., Dvorkin, E., Homel, P. i sur. (2004) L-carnitine supplementation for the treatment of fatigue and depressed mood in cancer patients with carnitine deficiency: a preliminary analysis. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 168-176.

60. Graziano, F., Bisonni, R., Catalano, V. i sur. (2002) Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients. Br. J. Cancer. 86, 1854-1857.

61. Kraft, M., Kraft, K., Gartner, S.  sur. (2012) L-Carnitine-supplementation in advanced pancreatic cancer (CARPAN) – a randomized multicentre trial. Nutr. J. 11, 52.

62. Sayed-Ahmed, M.M. (2011) L-Carnitine attenuates ifosfamide-induced carnitine deficiency and decreased intramitochondrial CoA-SH in rat kidney tissues. J. Nephrol. 24, 490-498.

63. Chang, B., Nishikawa, M., Sato, E. i sur. (2002) L-Carnitine inhibits cisplatin-induced injury of the kidney and small intestine. Arch. Biochem. Biophys. 405, 55–64.

64. Siliprandi, N., Di Lisa, F., Pieralisi, G. i sur. (1990) Metabolic changes induced by maximal exercise in human subjects following L-carnitine administration. Biochim. Biophys. Acta. 1034, 17-21.

65. Vecchiet, L., Di Lisa, F., Pieralisi, G. i sur. (1990) Influence of L-carnitine administration on maximal physical exercise. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 61, 486-490.

66. Dragan, G.I., Vasiliu, A., Georgescu, E., Dumas, I. (1987) Studies concerning chronic and acute effects of L-carnitine on some biological parameters in elite athletes. Physiologie.24, 23-28.

67. Marconi, C., Sassi, G., Carpinelli, A., Cerretelli, P. (1985) Effects of L-carnitine loading on the aerobic and anaerobic performance of endurance athletes. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 54, 131-135.

68. Brass, E.P. (2000) Supplemental carnitine and exercise. Am. J. Clin. Nutr. 72, 618S-623S.

69. Smith, W.A., Fry, A.C., Tschume, L.C., Bloomer, R.J. (2008) Effect of glycine propionyl-L-carnitine on aerobic and anaerobic exercise performance. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab.18, 19-36.

70. Natali, A., Santoro, D., Brandi, L.S. i sur. (1993) Effects of acute hypercarnitinemia during increased fatty substrate oxidation in man. Metabolism. 42, 594-600.

71. Barnett, C., Costill, D.L., Vukovich, M.D. i sur. (1994) Effect of L-carnitine supplementation on muscle and blood carnitine content and lactate accumulation during high-intensity sprint cycling. Int. J. Sport Nutr. 4, 280-288.

72. Vukovich, M.D., Costill, D.L., Fink, W.J. (1994) Carnitine supplementation: effect on muscle carnitine and glycogen content during exercise. Med. Sci. Sports Exerc. 26, 1122-1129.

73. Trappe, S.W., Costill, D.L., Goodpaster, B. i sur. (1994) The effects of L-carnitine supplementation on performance during interval swimming. Int. J. Sports Med. 15, 181-185.

74. Brass, E.P., Hoppel, C.L., Hiatt, W.R. (1994) Effect of intravenous L-carnitine on carnitine homeostasis and fuel metabolism during exercise in humans. Clin. Pharmacol. Ther. 55, 681-692.

75. Brass, E.P. (2004) Carnitine and sports medicine: use or abuse?. Ann. NY Acad. Sci.1033, 67-78.

76. Brass, E.P., Hiatt, W.R. (1998) The role of carnitine and carnitine supplementation during exercise in man and in individuals with special needs. J. Am. Coll. Nutr. 17, 207-215.

77. Villani, R.G., Gannon, J., Self, M., Rich, P.A. (2000) L-Carnitine supplementation combined with aerobic training does not promote weight loss in moderately obese women. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 10, 199-207.

78. Sahlin, K. (2010) Boosting fat burning with carnitine: an old friend comes out from the shadow. J. Physiol. 589, 1509–1510.

79. Wall, B.T., Stephens, F.B., Constantin-Teodosiu, D. i sur. (2011) Chronic oral ingestion of L-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans. J. Physiol. 589, 963–973.

80. Ames, B.N., Liu, J. (2004) Delaying the mitochondrial decay of aging with acetylcarnitine. Ann. NY Acad. Sci. 1033, 108-116.

81. Liu, J., Killilea, D., Ames, B.N. (2002) Age-associated mitochondrial oxidative decay: improvement of carnitine acetyltransferase substrate-binding affinity and activity in brain by feeding old rats acetyl-L-carnitine and/or R-a-lipoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 1876-1881.

82. Costell, M., O’Connor, J.E., Grisolia, S. (1989) Age-dependent decrease of carnitine content in muscle of mice and humans. Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 1135-1143.

83. Hagen, T.M., Ingersoll, R.T., Wehr, C.M. i sur. (1998) Acetyl-L-carnitine fed to old rats partially restores mitochondrial function and ambulatory activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95, 9562-9566.

84. Hagen, T.M., Liu, J., Lykkesfeldt, J. i sur. (2002) Feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 1870-1875.

85. Liu, J., Head, E., Gharib, A.M. i sur. (2002) Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-alpha -lipoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 2356-2361.

86. Muthuswamy, A.D., Vedagiri, K., Ganesan, M., Chinnakannu, P. (2006) Oxidative stress-mediated macromolecular damage and dwindle in antioxidant status in aged rat brain regions: role of L-carnitine and DL-alpha-lipoic acid. Clin. Chim. Acta. 368, 84-92.

87. Kumaran, S., Subathra, M., Balu, M., Panneerselvam, C. (2005) Supplementation of L-carnitine improves mitochondrial enzymes in heart and skeletal muscle of aged rats. Exp. Aging Res. 31, 55-67.

88. Savitha, S., Panneerselvam, C. (2006) Mitochondrial membrane damage during aging process in rat heart: potential efficacy of L-carnitine and DL alpha lipoic acid. Mech. Ageing Dev. 127, 349-355.

89. Savitha, S., Sivarajan, K., Haripriya, D. i sur. (2005) Efficacy of levo carnitine and alpha lipoic acid in ameliorating the decline in mitochondrial enzymes during aging. Clin. Nutr.24, 794-800.

90. Sethumadhavan, S., Chinnakannu, P. (2006) Carnitine and lipoic acid alleviates protein oxidation in heart mitochondria during aging process. Biogerontology. 7, 101-109.

91. Sundaram, K., Panneerselvam, K.S. (2006) Oxidative stress and DNA single strand breaks in skeletal muscle of aged rats: role of carnitine and lipoic acid. Biogerontology. 7, 111-118.

92. Aliev, G., Liu, J., Shenk, J.C. i sur. (2009) Neuronal mitochondrial amelioration by feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to aged rats. J. Cell Mol. Med. 13, 320-333.