Utjecaj na bolesti i zdravlje

Dijabetes tipa 2

Nekoliko istraživanja se fokusiralo na proučavanje povezansoti količina selena u organizmu s rizikom od razvoja dijabetesa tipa 2. Međutim, rezultati su proturječni. Naime, jedno je istraživanje pokazalo da se u muškaraca s dijabetesom tipa 2 javljaju niže razine selena u noktima, dok je drugo istraživanje zabilježilo više razine selena u serumu u osoba oboljelim od ove bolesti. Također, jedno je istraživanje pokazalo da se dnevne doze selena od 200 μg mogu povezati s povećanim rizikom od dijabetesa tipa 2, dok drugo istraživanje nije našlo značajniju povezanost dnevnih doza selena od 200 μg s povećanji rizikom od dijabetesa tipa 2. Zbog svega navedenog, potrebna su daljnja, detaljnija i opsežnija, istraživanja o mogućem utjecaju selena na razvoj dijabetesa tipa 2.[1-4]

HIV/AIDS
Istraživanja pokazuju da se selen može povezati s virusom humane imunodeficijencije (eng. Human Immunodeficiency Virus, HIV) koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (eng Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS). Naime, sama infekcija HIV-om i razvoj AIDS-a uzrokuje malapsorpciju mnogih hranjivih tvari, uključujući i selena. Također, snižavanje razina selena u osoba koje su inficirane HIV-om jedan je od markera napretka i ozbiljnosti bolesti. Nedostatak se selena povezuje sa smanjenim brojem imunoloških stanica, povećanim napredovanjem bolesti i visokim rizikom od smrti od AIDS-a. HIV/AIDS postupno uništava imunosni sustav, a oksidativni stres pogoduje replikaciji virusa, vjerojatno kroz aktivaciju specifičnih transkripcijskih puteva te uzrokuje daljnje oštećenje imunosnih stanica. Antioksidansi, kao što je selen, pomažu u zaštiti stanica od oksidativnog stresa, što može usporiti napredak bolesti. Naime, selen je važan dio glutation peroksidaze i tioredoksin reduktaze, enzima koji imaju ulogu u smanjenju oksidativnog stresa u stanicama inficiranim HIV-om, a moguće je i da smanjuje brzinu replikacije HIV-a. Odgovarajuće količine selena u organizmu mogu povećati otpornost organizma na infekciju HIV-om tako što povećavaju djelovanje posebnih stanica imunosnog sustava, T-stanica, čiji se broj smanjuje u osoba koje su inficirane HIV-om. Dodatno uzimanje selena može stimulirati proliferaciju aktiviranih T-stanica tako što pojačava odgovor stanica na stimulaciju antigenom, pojačava sposobnost stvaranja citotoksičnih limfocita i pojačava aktivnost „stanica ubojica“. Istraživanja pokazuju da se selen u obliku kvasaca obogaćenih selenom, u dnevnim dozama od 400 μg, može povezati sa subjektivnim poboljšanjima oboljelog, ali ne i sa poboljšanjima u biološkim parametrima povezanim s napredovanjem AIDS-a. Također, slični su se rezultati dobili s kombinacijom natrijeva selenita (80 μg na dan) i vitamina C (25 mg na dan). Pokazalo se da i uzimanje selena u obliku natrijeva selenita, u dnevnim dozama od 100 μg, kroz period od jedne godine, može povezati sa smanjenjem oksidativnih oštećenja i značajnim smanjenjem bioloških markera napredovanja infekcije HIV-om. Međutim, u navedenom slučaju nisu zabilježene promjene u broju CD4 T-stanica ili smrtnosti između onih koji su uzimali selen i onih koji ga nisu uzimali. S druge strane, pokazalo se da se dnevne doze od 200 μg selenom obogaćenih kvasaca, kroz period od devet mjeseci, mogu povezati s povećanim koncentracijama selena u serumu i povećanim brojem CD4 T-stanica. Također, pokazalo se da selen u dnevnim dozama od 200 μg kroz period od dvije godine značajno smanjuje broj hospitalizacija oboljelih. Međutim, potrebna su dodatna istraživanja o točnom mehanizmu djelovanja selena i HIV-a te o utjecaju količina selena na napredak bolesti prije nego se donesu određene zdravstene preporuke.[5-19]

Kardiovaskularne bolesti
S obzirom na ulogu selena u antioksiativnim sustavima nađeg organizma, pretpostavljalo se da optimizacija djelovanja selenoproteina može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti tako što bi se smanjila peroksidacija lipida i utjecati na metabolizam signalnih molekula, prostaglandina. Također, pretpostavlja se da se nizak unos antioksidanasa, uključujući selena, može povezati s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Naime, oksidativan stres uzrokovan slobodnim radikalima, prirodnim nusproizvodima metabolizma kisika, može uzrokovati nastanak kardiovaskularnih bolesti. Na primjer, oksidirani oblik „lošeg“ LDL kolesterola (eng. Low-Density Lipoprotein, LDL) potiče nakupljanje plaka u koronarnim arterijama. Selen, kao dio antioksidativnih enzima, može pomoći u sprječavanju oksidacije LDL kolesterola, a time i posljedično spriječiti nastanak kardiovaskularne bolesti. Jedno je istraživanje našlo povezanost razina selena u serumu nižih od 45 μg L-1 sa značajnim povećanjem oboljena i smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih bolesti, dok je drugo istraživanje povezalo povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti u muškaraca i razina selena u serumu nižih od 79 μg L-1. No, iako neka epidemiološka istraživanja povezuju niske razine selena s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, brojna druga istraživanja ne nalaze takvu povezanost. Stoga su potrebna daljnja, kontrolirana istraživanja o ulozi selena u razvoju kardiovaskularnih bolesti. Ipak, selen bi mogao imati zaštitnu ulogu od kardiovaskularnih bolesti u pušača, koji su izloženi većem oksidativnom stresu.[20-27]

Muška neplodnost
Istraživanja pokazuju da bi selen mogao imati važnu ulogu u poboljšanju plodnosti muškaraca koji imaju niske razine selena u organizmu. Naime, selen se uključuje u mitohondrijsku kapsulu spermija, gdje se nalazi u obliku selenoproteina, i time može utjecati na funkciju i normalan razvoj spermatozoida. Točnije, selen je bitan za normalnu spermatogenezu jer je sastavni dio dvaju selenoproteina, fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze i selenoproteina P. Fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze je glavni selenoprotein koji se nalazi u testisima, gdje ima brojne funkcije koje povezuju selen s kvalitetom sperme i muškom plodnosti, dok je selenoprotein P protein koji se nalazi u plazmi, a odgovoran je za dostavu selena u testise (Vidjeti „Funkcije“). Istraživanja pokazuju da se abnormalne koncentracije fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze mogu povezati s poremećajima plodnosti u muškaraca te da se poremećaji uključivanja selena u stanice spermija mogu povezati s neplodnosti. Međutim, istraživanja pokazuju da i niske i visoke koncentracije selena u spermiju imaju negativan utjecaj na broj spermatozoida i njihovu pokretljivost. Naime, pokazalo se da je pokretljivost spermija bila maskimalna pri koncentracijama selena u spermi od 50 do 69 ng ml-1 te da se pokretljivost spermija smanjuje ako su koncentracije selena ispod ili iznad navedenih vrijednosti. Također, pri višim ili nižim koncentracija od navedenih učestalost astenospermije je bila veća. Istraživanja su pokazala da se niske razine selena u spermi, one manje od 35 ng ml-1, mogu povezati s neplodnosti u muškaraca, pa se pretpostavlja da bi se koncentracije selena u spermi između 40 i 70 ng ml-1 mogle smatrati optimalnima. Međutim, potrebna su daljnja, kontroliranija i detaljnija istraživanja o utjecaju selena na plodnost i o njegovom mogućem terapeutskom učinku.[28-31]

Rak
Istraživanja pokazuju da je veća smrtnost od raka zabilježena u područjima gdje je tlo siromašno selenom, tj. gdje je unos selena hranom manji. Također, smanjen se unos selena, tj. njegove se niže razine u organizmu povezuju s povećanim rizikom od različitih vrsta raka, a pokazalo se da oboljeli od raka često pate i od nedostatka selena. Pokazalo se da kombinacija se vitamina E (30 mg/dan) i C(120 mg/dan), β-karotena (6 mg/dan), cinka(20 mg/dan) i selena (100 μg/dan) može povezati s 50 % smanjenim rizikom od raka prostate. S druge strane, pokazalo se da se kombinacija vitamina E i selena, kao selenometionina, u dnevnim dozama od 200 μg, ne može povezati sa smanjenim rizikom od raka prostate. No, selen povećava rizik od raka prostate u slučaju kada su markeri početnog razvoja raka bili povećani. Također, pokazalo se da se prosječan dnevni unos selena od 159 μg može povezati sa 65 % manjim rizikom od raka u usporedbi s dnevnim unosom od 86 μg. Međutim, druga istraživanja su pokazala da se selen može povezati sa značajnim povećanjem rizika od raka prostate ili se ne nalazi ikakva povezanost, pa su u slučaju raka prostate potrebna daljnja istraživanja. Također, pokazalo se da se u osoba s kroničnim virusnim hepatitisom B ili C niske razine selena mogu povezati s povećanim rizikom od raka jetre. Točnije, pokazalo se da se dnevne doze selena od 200 μg mogu povezati sa smanjenim rizikom od raka jetre, za 35 %, u osoba oboljelih od hepatitisa B ili C. Niske se razine selena u organizmu povezuju i s povećanim rizikom od razvoja raka pluća, koji se dodatno povećava ako osoba puši, a nedostatak se selena povezuje i sa smanjenim rizikom od raka debelog crijeva. Međutim, u slučaju raka kože situacija je drugačija. Naime, pokazalo se da selen može povećati rizik od raka skvamoznih stanica i nemelanomskog raka kože, za 25 %. Pretpostavlja se da bi selen mogao djelovati na rak na brojne načine. Selen je antioksidans i kao takav štiti naš organizam od štetnog djelovanja slobodnih radikala. Točnije, pri dnevnim dozama od 40 do 100 μg selen povećava djelovanje antioksidativnih selenoenzima, poboljšava funkciju imunološkog sustava i utječe na metabolizam karcinogena. No, selen može i spriječiti rast tumora. Naime, selen može spriječiti angiogenezu, tj. stvaranje novih krvnih žila, čime se usporava rast tumora. Točnije, farmakološke dnevne doze selena, od 200 μg do 300 μg, utječu na stvaranje metabolita selena, posebno metiliranih metabolita selena, koji imaju antikarcinogene učinke. Također, selen utječe na proces apoptoze i popravak DNA, što posljedično ima utjecaj na rizik od razvoja raka. Ipak, potrebna su daljnja, detaljnija, opsežnija i kontroliranija istraživanja o mogućem antikancerogenom djelovanju selena.[4,32-59]

Reumatoidni artritis
Istraživanja pokazuju da se niske razine selena u krvi mogu povezati s povećanim rizikom od reumatoidnog artritisa. Također, istraživanja pokazuju da oboljeli od reumatoidnog artritisa imaju smanjene koncentracije selena u krvi. Međutim, pokazalo se i da dodatno uzimanje ne pomaže u liječenju ili smanjenju simptoma ako se već oboljelo od ove bolesti. Potrebna su daljnja, detaljnija istraživanja o povezanosti selena i reumatoidnog artritisa.[60-64]

Utjecaj na imunitet
Istraživanja pokazuju da se nedostatak selena može povezati s pogoršanom funkcijom imunosnog sustava. Štoviše, pokazalo se da osobe koje dodatno uzimaju selen, a koji ne pate od njegova nedostatka, dodatno stimuliraju imunološki odgovor. Naime, pokazalo se da se dnevne doze selena od 200 μg, u obliku natrijeva selenita, kroz period od osam tjedana, mogu povezati s pojačanim imunološkim odgovorom na strane antigene u osoba s pogoršanom funkcijom imunološkog sustava. Također, pokazalo se da selen ima ulogu u regulaciji citokina, staničnih signalnih molekula, koji upravljaju imunološkim odgovorom. Istraživanja su pokazala i da je selen potreban za razvoj stečenog imuniteta te da ima ulogu u obrani od infekcija patogenima. Naime, nedostatak selena može povećati napredak nekih virusnih infekcija. Točnije, u stanjima nedostatka selena javlja se povećan oksidativan stres koji može potaknuti razvoj mutacija ili promjena u ekspresiji nekih gena virusa. Zanimljiv primjer jest primjer Coxsackie virusa, koji se u stanjima oksidativnog stresa može pretvoriti iz relativno bezopasnog soja u patogen soj, koji uzrokuje upalu srčanog mišića, tj. miokarditis (Vidjeti „Nedostatak u organizmu“). Štoviše, mutirani soj virusa može uzrokovati miokarditis i u osoba koji ne pate od nedostatka selena. Detaljnija istraživanja pokazuju da nas selen u obliku stanične (klasične) glutation peroksidaze štiti od mutacija virusa, a time i od posljedica djelovanja istih. Također, pojedina istraživanja pokazuju da selen može spriječiti i bakterijske infekcije kože te da starija populacija bolje podnosi cjepiva protiv gripe, ako dodatno uzima selen i cink.[65-68]

"Literatura"

1. Rajpathak, S., Rimm, E., Morris, J.S., Hu, F. (2005) Toenail selenium and cardiovascular disease in men with diabetes. J. Am. Coll. Nutr. 24, 250-256.

2. Bleys, J., Navas-Acien, A., Guallar, E. (2007) Serum selenium and diabetes in U.S. adults. Diabetes Care. 30, 829-834.

3. Stranges, S., Marshall, J.R., Natarajan, R. i sur. (2007) Effects of Long-Term Selenium Supplementation on the Incidence of Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. Ann. Intern. Med. 147, 217-223.

4. Lippman, S.M., Klein, E.A., Goodman, P.J. i sur. (2009) Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 301, 39-51.

5. Baum, M.K., Miguez-Burbano, M.J., Campa, A., Shor-Posner, G. (2000) Selenium and interleukins in persons infected with human immunodeficiency virus type 1. J. Infect. Dis. 182, S69-S73.

6. Hatfield, D.L., Berry, M.J., Gladyshev, V.N. (2006) Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health, Springer, New York.

7. Zhao, L., Cox, A.G., Ruzicka, J.A. i sur. (2000) Molecular modeling and in vitro activity of an HIV-1-encoded glutathione peroxidase. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 97, 6356-6361.

8. Zhang, W., Ramanathan, C.S., Nadimpalli, R.G. i sur. (1999) Selenium-dependent glutathione peroxidase modules encoded by RNA viruses. Biol. Trace Elem. Res. 70, 97-116.

9. Delmas-Beauvieux, M.C., Peuchant, E., Couchouron, A. i sur. (1996) The enzymatic antioxidant system in blood and glutathione status in human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients: effects of supplementation with selenium or beta-carotene. Am. J. Clin. Nutr. 64, 101-107.

10. Constans, J., Delmas-Beauvieux, M.C., Sergeant, C. i sur. (1996) One-year antioxidant supplementation with beta-carotene or selenium for patients infected with human immunodeficiency virus: a pilot study. Clin. Infect. Dis. 23, 654-656.

11. Burbano, X., Miguez-Burbano, M.J., McCollister, K. i sur. (2002) Impact of a selenium chemoprevention clinical trial on hospital admissions of HIV-infected participants. HIV Clin. Trials. 3, 483-491.

12. Hurwitz, B.E., Klaus, J.R., Llabre, M.M. i sur. (2007) Suppression of human immunodeficiency virus type 1 viral load with selenium supplementation: a randomized controlled trial. Arch. Intern. Med. 167, 148-154.

13. Look, M.P., Rockstroh, J.K., Rao, G.S. i sur. (1997) Serum selenium versus lymphocyte subsets and markers of disease progression and inflammatory response in human immunodeficiency virus-1 infection. Biol. Trace Elem. Res. 56, 31-41.

14. Singhal, N., Austin, J. (2002) A clinical review of micronutrients in HIV infection. J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care. 1, 63-75.

15. Romero-Alvira, D., Roche, E. (1998) The keys of oxidative stress in acquired immune deficiency syndrome apoptosis. Med. Hypotheses. 51, 169-173.

16. Patrick, L. (1999) Nutrients and HIV; Part One – Beta carotene and selenium. Altern. Med. Rev. 4, 403-413.

17. Baum, M.K., Shor-Posner, G., Lai, S. i sur. (1997) High risk of HIV-related mortality is associated with selenium deficiency. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 15, 370-374.

18. Campa, A., Shor-Posner, G., Indacoche, F. i sur. (1999) Mortality risk in selenium-deficient HIV-positive children. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 15, 508-513.

19. Baum, M.K., Shor-Posner, G. (1998) Micronutrient status in relationship to mortality in HIV-1 disease. Nutr. Rev. 56, S135-S139.

20. Ozer, N.K., Boscoboinik, D., Azzi, A. (1995) New roles of low density lipoproteins and vitamin E in the pathogenesis of atherosclerosis. Biochem. Mol. Biol. Int. 35, 117-124.

21. Lapenna, D., de Gioia, S., Ciofani, G. i sur. (1998) Glutathione-related antioxidant defenses in human atherosclerotic plaques. Circulation. 97, 1930-1934.

22. Neve, J. (1996) Selenium as a risk factor for cardiovascular diseases. J. Cardiovasc. Risk. 3, 42-47.

23. Salonen, J.T., Alfthan, G., Huttunen, J.K. i sur. (1982) Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in a matched-pair longitudinal study. Lancet. 2, 175-179.

24. Virtamo, J., Valkeila, E., Alfthan, G. i sur. (1985) Serum selenium and the risk of coronary heart disease and stroke. Am. J. Epidemiol. 122, 276-282.

25. Suadicani, P., Hein, H.O., Gyntelberg, F. (1992) Serum selenium concentration and risk of ischaemic heart disease in a prospective cohort study of 3000 males. Atherosclerosis. 96, 33-42.

26. Salvini, S., Hennekens, C.H., Morris, J.S. i sur. (1995) Plasma levels of the antioxidant selenium and risk of myocardial infarction among U.S. physicians. Am. J. Cardiol. 76, 1218-1221.

27. Kardinaal, A.F., Kok, F.J., Kohlmeier, L. i sur. (1997) Association between toenail selenium and risk of acute myocardial infarction in European men. The EURAMIC Study. European Antioxidant Myocardial Infarction and Breast Cancer. Am. J. Epidemiol. 145, 373-379.

28. Hansen, J.C., Deguchi, Y. (1996) Selenium and fertility in animals and man – a review. Acta Vet. Scand. 37, 19-30.

29. Boitani, C., Puglisi, R. (2008) Selenium, a key element in spermatogenesis and male fertility. Adv. Exp. Med. Biol. 636, 65-73.

30. Bleau, G., Lemarbre, J., Faucher, G. i sur. (1984) Semen selenium and human fertility. Fertil. Steril. 42, 890-894.

31. Moslemi, M.K., Tavanbakhsh, S. (2011) Selenium–vitamin E supplementation in infertile men: effects on semen parameters and pregnancy rate. Int. J. Gen. Med. 4, 99–104.

32. Combs, G.F., Gray, W.P. (1998) Chemopreventive agents: selenium. Pharmacol. Ther. 79, 179-192.

33. Ip, C. (1998) Lessons from basic research in selenium and cancer prevention. J. Nutr. 128, 1845-1854.

34. Whanger, P.D. (2004) Selenium and its relationship to cancer: an update. Br. J. Nutr. 91, 11-28.

35. Garland, M., Morris, J.S., Stampfer, M.J. i sur. (1995) Prospective study of toenail selenium levels and cancer among women. J. Natl. Cancer Inst. 87, 497-505.

36. Yu, M.W., Horng, I.S., Hsu, K.H. i sur. (1999) Plasma selenium levels and risk of hepatocellular carcinoma among men with chronic hepatitis virus infection. Am. J. Epidemiol. 150, 367-374.

37. Knekt, P., Marniemi, J., Teppo, L. i sur. (1998) Is low selenium status a risk factor for lung cancer? Am. J. Epidemiol. 148, 975-982.

38. Zhuo, H., Smith, A.H., Steinmaus, C. (2004) Selenium and lung cancer: a quantitative analysis of heterogeneity in the current epidemiological literature. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 771-778.

39. Yoshizawa, K., Willett, W.C., Morris, S.J. i sur. (1998) Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J. Natl. Cancer Inst. 90, 1219-1224.

40. Nomura, A.M., Lee, J., Stemmermann, G.N., Combs, G.F. (2000) Serum selenium and subsequent risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 9, 883-887.

41. Brooks, J.D., Metter, E.J., Chan, D.W. i sur. (2001) Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J. Urol. 166, 2034-2038.

42. Peters, U., Foster, C.B., Chatterjee, N. i sur. (2007) Serum selenium and risk of prostate cancer-a nested case-control study. Am. J. Clin. Nutr. 85, 209-217.

43. Ghadirian, P., Maisonneuve, P., Perret, C. i sur. (2000) A case-control study of toenail selenium and cancer of the breast, colon, and prostate. Cancer Detect. Prev. 24, 305-313.

44. Brinkman, M., Reulen, R.C., Kellen, E. i sur. (2006) Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? Eur. J. Cancer. 42, 2463-2471.

45. Lawson, K.A., Wright, M.E., Subar, A. i sur. (2007) Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. J. Natl. Cancer Inst. 99, 754-764.

46. Yu, S.Y., Zhu, Y.J., Li, W.G. (1997) Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biol. Trace Elem. Res. 56, 117-124.

47. Duffield-Lillico, A.J., Dalkin, B.L., Reid, M.E. i sur. (2003) Selenium supplementation, baseline plasma selenium status and incidence of prostate cancer: an analysis of the complete treatment period of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. BJU Int. 91, 608-612.

48. Duffield-Lillico, A.J., Slate, E.H., Reid, M.E. i sur. (2003) Selenium supplementation and secondary prevention of nonmelanoma skin cancer in a randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 95, 1477-1481.

49. Reid, M.E., Duffield-Lillico, A.J., Garland, L. i sur. (2002) Selenium supplementation and lung cancer incidence: an update of the nutritional prevention of cancer trial. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 11, 1285-1291.

50. Klein, E.A., Thompson, I.M., Lippman, S.M. i sur. (2000) SELECT: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial: rationale and design. Prostate Cancer Prostatic Dis. 3, 145-151.

51. Clark, L.C., Marshall, J.R. (2001) Randomized, controlled chemoprevention trials in populations at very high risk for prostate cancer: Elevated prostate-specific antigen and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology. 57, 185-187.

52. Russo, M.W., Murray, S.C., Wurzelmann, J.I. i sur. (1997) Plasma selenium levels and the risk of colorectal adenomas. Nutr. Cancer. 28, 125-129.

53. Patterson, B.H., Levander, O.A. (1997) Naturally occurring selenium compounds in cancer chemoprevention trials: A workshop summary. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 6, 63-69.

54. Fleet, J.C. (1997) Dietary selenium repletion may reduce cancer incidence in people at high risk who live in areas with low soil selenium. Nutr. Rev. 55, 277-279.

55. Shamberger, R.J. (1985) The genotoxicity of selenium. Mutat. Res. 154, 29-48.

56. Burguera, J.L., Burguera, M., Gallignani, M. i sur. (1990) Blood serum selenium in the province of Merida, Venezuela, related to sex, cancer incidence and soil selenium content. J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. 4, 73-77.

57. Combs, G.F., Clark, L.C., Turnbull, B.W. (1997) Reduction of cancer risk with an oral supplement of selenium. Biomed. Environ. Sci. 10, 227-234.

58. Combs, G.F., Clark, L.C., Turnbull, B.W. (2001) An analysis of cancer prevention by selenium. BioFactors. 14, 153-159.

59. Hercberg, S., Galan, P., Preziosi, P. i sur. (1998) Background and rationale behind the SU.VI.MAX Study, a prevention trial using nutritional doses of a combination of antioxidant vitamins and minerals to reduce cardiovascular diseases and cancers. Supplementation en VItamines et Mineraux AntiXydants Study. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 68, 3-20.

60. Kose, K., Dogan, P., Kardas, Y., Saraymen, R. (1996) Plasma selenium levels in rheumatoid arthritis. Biol. Trace Elem. Res. 53, 51-56.

61. Heliovaara, M., Knekt, P., Aho, K. i sur. (1994) Serum antioxidants and risk of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 53, 51-53.

62. Stone, J., Doube, A., Dudson, D., Wallace, J. (1997) Inadequate calcium, folic acid, vitamin E, zinc, and selenium intake in rheumatoid arthritis patients: Results of a dietary survey. Semin. Arthritis Rheum. 27, 180-185.

63. Grimble, R.F. (1994) Nutritional antioxidants and the modulation of inflammation: Theory and practice. New Horiz. 2, 175-185.

64. Aaseth, J., Haugen, M., Forre, O. (1998) Rheumatoid arthritis and metal compounds- perspectives on the role of oxygen radical detoxification. Analyst. 123, 3- 6.

65. Roy, M., Kiremidjian-Schumacher, L., Wishe, H.I., Cohen, M.W., Stotzky, G. (1994) Supplementation with selenium and human immune cell functions. I. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin 2 receptor expression. Biol. Trace Elem. Res. 41, 103-114.

66. Kiremidjian-Schumacher, L., Roy, M., Wishe, H.I., Cohen, M.W., Stotzky, G. (1994) Supplementation with selenium and human immune cell functions. II. Effect on cytotoxic lymphocytes and natural killer cells. Biol. Trace Elem. Res. 41, 115-127.

67. Goldson, A.J., Fairweather-Tait, S.J., Armah, C.N. i sur. (2011) Effects of selenium supplementation on selenoprotein gene expression and response to influenza vaccine challenge: a randomised controlled trial. PLoS One. 6, e14771.

68. Hatfield, D.L., Berry, M.J., Gladyshev, V.N. (2006) Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health, Springer, New York.