Funkcije

Funkcije vitamina B12 su:

  • Metabolizam aminokiselina, proteina i masti
  • Regeneracija folata (vitamin B9)
  • Normalno funkcioniranje živčanog sustava

U ljudskom organizmu, reaktivna C-Co veza vitamina B12 sudjeluje u dva tipa reakcija, točnije, u reakcijama izomerizacije i prijenosa metilnih skupina. Reakcije izomerizacije provode izomeraze, kojima je potreban vitamin B12 u obliku adenozilkobalamina, dok reakcije prijenosa metilnih skupina provode metiltransferaze kojima je potreban vitamin B12 u obliku metilkobalamina. U ljudi, vitamin B12 je potreban za tri enzimske reakcije, od kojih je jednoj potreban vitamin B12 u obliku metilkobalamina, a druge dvije u obliku adenozilkobalamina. Enzimi kojima je potreban adenozilkobalamin su metilmalonil-CoA mutaza i leucin aminomutaza, a enzimu metionin sintetazi je potreban metilkobalamin. Leucin aminomutaza je enzim koji katalizira pretvorbu, odnosno izomerizaciju leucina i β-leucina.[1-7]

Metionin sintaza

Vitamin B12 u obliku metilkobalamina je potreban za uspješno djelovanje folat-ovisnog enzima, metionin sintaze. Metionin sintaza ima ulogu u sintezi aminokiseline, metionina, iz homocisteina, a ovaj biokemijski proces se odvija u citosolu stanice. Prvo kobalamin, vezan za metionin sintazu, koja se još naziva i homocistein metiltransferazom, prolazi kroz proces metilacije. Metilna skupina se prenosi na kobalamin s 5-metiltetrahidrofolata, pri čemu nastaje metilkobalamin potreban za sljedeću reakciju i tetrahidrofolat. Zatim se metilna skupina prenosi s metilkobalamina na homocistein, pri čemu nastaje metionin i kobalamin. Osim što je potreban za sintezu proteina, metionin je potreban i za sintezu S-adenozilmetionin, spoja koji djeluje kao donor metilnih skupina i koji sudjeluje u brojnim reakcijama metilacije. Posebno važne reakcije metilacije su metilacije DNA i RNA, koje imaju ulogu u sprječavanju raka. Pogoršana funkcija metionin sintaze može uzrokovati nakupljanje homocisteina, čije su povišene količine u organizmu bitan čimbenik razvoja kardiovaskularnih bolesti. Također, nedostatak vitamina B12 ometa funkciju metionin sintaze što uzrokuje smanjenje količina tetrahidrofolata, a nakupljanje 5-metiltetrahidrofolata. Zbog smanjene količine tetrahidrofolata manje se stvara i 5,10-metilentetrahidrofolata koji je potreban za pretvorbu deoksiuridin monofosfata u deoksitimidin monofosfat, reakcije bitne u sintezi DNA. Smanjenje količina aktivnog oblika vitamina B9 ometa sintezu DNA te posljedično uzrokuje neuspješnu proizvodnju stanica koje se ubrzano dijele, posebno crvenih krvnih stanica. Reakcijama metionin sintaze, odnosno pretvorbom metionina u homocistein, se ujedno odvija i regeneracija folata te se upravo iz navedenih razloga hematološki simptomi neodstatka vitamina B9 i B12 ne mogu razlikovati.[1-9]

L-Metilmalonil-CoA mutaza

Vitamin B12 u obliku 5-deoksiadenozilkobalamina je potreban za pretvorbu L-metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA, intermedijer ciklusa limunske kiseline. L-Metilmalonil-CoA nastaje iz D-metilmalonil-CoA, koji pak nastaje iz propionil-CoA. Propionil-CoA se stvara tijekom oksidacije metionina, izoleucina i treonina te od masnih kiselina neparnog broja ugljikovih atoma. Reakcija pretvorbe L-metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA se odvija u mitohondriju uz pomoć enzima, L-metilmalonil-CoA mutaze. Ova reakcija je važna za proizvodnju energije iz masti i proteina, a enzim, L-Metilmalonil-CoA mutaza, je dimer i potrebne su joj dvije molekule adenozilkobalamina. Pri nedostatku vitamina B12 ovom enzimu se smanjuje aktivnost što uzrokuje nakupljanje metilmalonil-CoA, a dio se hidrolizira u  metilmalonsku kiselinu, koja se izlučuje urinom. Smanjenje aktivnosti ovog enzima može ometati urea ciklus i ciklus limunske kiseline, a također može i ometati sintezu masnih kiselina. Naime, tada se u masne kiseline uključuje metilmalonil, a ne malonil, te se pretpostavlja da su neki neurološki simptomi nedostatka vitamina B12upravo uzrokovani sintezom ovih neprirodnih masnih kiselina.[1-7]

Živčani sustav

Nedostatak vitamina B12 uzrokuje smanjenje funkcije metilmalonil-CoA mutaze, što za posljedicu ima povećanje razina metilmalonske kiseline, koja destabilizira mijelinsku ovojnicu. Povišene količine metilmalonske kiseline ometaju normalnu sintezu masnih kiselina ili se sama uključuje u njih. Ako se takve abnormalne masne kiseline ugrade u mijelin, on će biti nestabilan i doći će do demijelinizacije. Također, metionin je potreban za sintezu S-adenozilmetionina koji djeluje kao donor metilnih skupina i metilira fosfolipide mijelinske ovojnice. Iako sama sinteza S-adenozilmetionina nije ovisna o vitaminu B12, vitamin B12 sudjeluje preko pružanja potrebnih količina metionina. S-Adenozilmetionin je potreban i za proizvodnju neuroprijenosnika važnih za raspoloženje, što može objasniti povezanost niskih razina vitamina B12 i povećanog rizika od depresije.[1-7,10,11]

Stvaranje stanica

Stanice s kraćim životnim vijekom (stanice kože, stanice crijeva, stanice sluznica) ovise o vitaminu B9, s obzirom da nukelinske kiseline upravljaju staničnim rastom. Jedna od ključnih uloga vitamina B9 jest i omogućavanje potpunog razvoja crvenih krvnih zrnaca. Naime, vitamin B9 je važan u reakcijama pretvorbe uracila u timidin, građevnu jedinicu DNA, koja je potrebna za proizvodnju i diobu stanica, posebno crvenih krvnih zrnaca. Uloga vitamina B12 u ovim procesima leži u regeneraciji folata, tijekom reakcija koje provodi metionin sintaza. Također, sukcinil-CoA, koji nastaje i djelovanjem L-metilmalonil-CoA mutaze, je potreban za uspješnu sintezu hema, a time i hemoglobina. No, samo je RNA potrebna za sintezu hemoglobina te joj nije potreban timidin, već uracil. Stoga, ako nema dovoljnih količina vitamina B9, nove stanice nastaju polako, jer im je potrebna DNA za rast. Pritom se hemoglobin, kojem treba samo RNA, stvara normalnim brzinom. Ovo stanje uzrokuje nastanak crvenih krvnih stanica koje se nazivaju makrociti, a veće količine takvih stanica rezultiraju makrocitnom anemijom.[1-7,12]

"Literatura"

1. Friedrich, W. (1988) Vitamins, Walter de Gruyter, Berlin.

2. McDowell, L.R. (2000) Vitamins in animal and human nutrition, Iowa State University Press, Iowa.

3. Bender, D.A. (2003) Nutritional biochemistry of the vitamins, Cambridge University Press, Cambridge.

4. Ball, G.F.M. (2004) Vitamins: Their Role in the Human Body, Blackwell Publishing Ltd, Oxford.

5. Zempleni, J., Rucker, R.B., McCormick, D.B., Suttie, J.W. (2007) Handbook of vitamins, CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton.

6. Grooper, S.S., Smith, J.L., Groff, J.L. (2009) Advanced nutrition and human metabolism, Wadsworth Cengage Learning, Belmont.

7. Combs, G.F.  (2008) The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health, Elsevier Academic Press, Burlington.

8. Banerjee, R.V., Matthews, R.G. (1990) Cobalamin-dependent methionine synthase. FASEB. 4 1450–1459.

9. Herbert V. The 1986 Herman Award Lecture. Nutrition science as a continually unfolding story: the folate and vitamin B-12 paradigm. Am J Clin Nutr. 1987;46:387-402.

10. Stumpf, D.A. (1997) The Neurology of Folate and Vitamin B12. Online:  http://stumpf.org/pdf/folate-IOM.pdf.

11. Brusque, A., Rotta, L., Pettenuzzo, L.F. i sur. (2001) Chronic postnatal administration of methylmalonic acid provokes a decrease of myelin content and ganglioside N-acetylneuraminic acid concentration in cerebrum of young rats. Braz. J. Med. Biol. Res. 34, 227-231.

12. Diwan, J.J. (2008) Synthesis of heme. Online: http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/heme.htm.